Die Doktorandin Marta Arbizu Gómez befasst sich mit den Auswirkungen atypischer Alzheimer-Varianten auf klinische Studien, der Herausforderung einer frühzeitigen Differenzialdiagnose und der Frage, wie diese Varianten durch multidimensionale kognitive Stimulation adressiert werden können.
Atypische Alzheimer-Varianten (dysexekutiv, posteriore kortikale Atrophie, logopenische Aphasie, verhaltensbetont und kortikobasal) beginnen nicht mit dem charakteristischen Gedächtnisverlust. Das macht eine Neuausrichtung der klinischen Versorgung und Forschung erforderlich:
– Selektionsbias: Amnestisch ausgerichtete Kriterien schließen diese Patientinnen und Patienten von klinischen Studien zu Anti-Amyloid-Medikamenten wie Lecanemab oder Donanemab aus.
– Sensible Diagnostik: Traditionelle Gedächtnistests müssen durch Biomarker, digitale Untersuchungen und Technologien mit künstlicher Intelligenz ergänzt werden.
– Angepasste Rehabilitation: Erforderlich ist eine multidimensionale kognitive Stimulation, die auf das spezifische neuropsychologische Profil der jeweiligen Variante zugeschnitten ist – mit NeuronUP.
Warum müssen klinische Studien zu Alzheimer neu gedacht werden?
Die Alzheimer-Krankheit wird fast automatisch mit Gedächtnisverlust in Verbindung gebracht. Und tatsächlich stehen bei der häufigsten Form der Erkrankung die ersten Symptome meist mit Schwierigkeiten im Zusammenhang, kürzlich erhaltene Informationen zu behalten, Fragen zu wiederholen oder sich in Alltagssituationen zu orientieren.
Alzheimer beginnt jedoch nicht immer auf diese Weise.
Es gibt atypische Krankheitsformen, bei denen die ersten Symptome nicht vorwiegend das Gedächtnis betreffen, sondern Sprache, Sehen, Planung, Verhalten oder sogar Bewegung. Eine Person kann zunächst Schwierigkeiten haben, Wörter zu finden, zu lesen, Gesehenes zu interpretieren, Aufgaben zu organisieren, Impulse zu kontrollieren oder bestimmte Bewegungen zu koordinieren – und dennoch an Alzheimer erkrankt sein.
Diese klinische Vielfalt stellt eine große Herausforderung dar: Wenn klinische Studien fast ausschließlich auf die typische Krankheitsform ausgerichtet sind, können viele Menschen mit atypischen Varianten von der Forschung und der Evidenz zu neuen Behandlungen ausgeschlossen bleiben.
Ein kürzlich in Alzheimer’s & Dementia veröffentlichter Artikel greift genau diese Frage auf: Das Studiendesign klinischer Studien muss angepasst werden, damit es die gesamte Heterogenität der Alzheimer-Krankheit besser abbildet.
Was sind atypische Formen der Alzheimer-Krankheit?
Atypische Formen der Alzheimer-Krankheit sind klinische Erscheinungsbilder, bei denen die Erkrankung nicht mit einer vorwiegenden Beeinträchtigung des Gedächtnisses beginnt. Obwohl sie dieselbe biologische Grundlage wie die Alzheimer-Krankheit haben – Ablagerungen von Beta-Amyloid und Tau –, können die ersten Symptome sehr unterschiedlich sein.
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Wichtige klinische Varianten und vorherrschende Symptome
Zu den wichtigsten atypischen Varianten gehören:
- Die dysexekutive Alzheimer-Krankheit, bei der Schwierigkeiten beim Planen, Organisieren, Treffen von Entscheidungen oder Lösen von Problemen im Vordergrund stehen.
- Die primär progrediente Aphasie vom logopenischen Typ, bei der Sprachprobleme auftreten, etwa Schwierigkeiten, Wörter zu finden oder Sätze zu wiederholen.
- Die posteriore kortikale Atrophie, auch als visuelle Alzheimer-Variante bezeichnet, bei der die ersten Symptome die visuelle und visuell-räumliche Verarbeitung betreffen.
- Die verhaltensbetonte Alzheimer-Variante, bei der Veränderungen der Persönlichkeit, des Verhaltens, der Empathie, der Motivation oder der Impulskontrolle zu beobachten sind.
- Das mit Alzheimer assoziierte kortikobasale Syndrom, bei dem motorische Symptome, Steifigkeit, Ungeschicklichkeit, Bewegungsstörungen oder Schwierigkeiten bei der Ausführung erlernter Gesten auftreten können.
Diese Formen treten besonders häufig bei Menschen mit früh beginnender Alzheimer-Krankheit auf, also wenn die Symptome vor dem 65. Lebensjahr einsetzen. Außerdem können sie schneller fortschreiten und das Berufs-, Familien- und Sozialleben der betroffenen Person erheblich beeinträchtigen.
| Alzheimer-Variante | Vorherrschende Symptome |
|---|---|
| Typische amnestische Alzheimer-Variante | Fortschreitender Gedächtnisverlust |
| Dysexekutive Alzheimer-Variante | Schwierigkeiten beim Planen, Organisieren und Treffen von Entscheidungen |
| Logopenische primär progrediente Aphasie | Schwierigkeiten, Wörter zu finden und Sätze zu wiederholen |
| Posteriore kortikale Atrophie | Visuelle und visuell-räumliche Störungen |
| Verhaltensbetonte Alzheimer-Variante | Veränderungen der Persönlichkeit, des Verhaltens, der Empathie oder Motivation |
| Mit Alzheimer assoziiertes kortikobasales Syndrom | Steifigkeit, Ungeschicklichkeit, motorische Störungen oder Apraxie |
Selektionsbias in klinischen Alzheimer-Studien: Das Problem mit dem Gedächtnis
Über viele Jahre wurden große klinische Studien zu Alzheimer hauptsächlich für Menschen mit der typischsten Form der Erkrankung konzipiert, bei der der Verlust des Gedächtnisses im Vordergrund steht.
Das hat erhebliche Folgen. Viele Studien verwenden Einschlusskriterien, die auf Gedächtnisbeeinträchtigungen ausgerichtet sind, klinische Skalen, die vor allem amnestische Symptome erfassen, oder Altersgrenzen, durch die jüngere Menschen ausgeschlossen werden können. Außerdem erfassen einige kognitive Tests oder Biomarker, die in den Studien eingesetzt werden, die Leitsymptome atypischer Varianten möglicherweise nicht angemessen.
Eine Person mit posteriorer kortikaler Atrophie kann beispielsweise große Schwierigkeiten beim Lesen, bei der visuellen Orientierung oder beim Erkennen von Gegenständen haben, während ihr Gedächtnis in frühen Krankheitsstadien relativ gut erhalten ist. Ebenso kann eine Person mit progredienter Aphasie schwere Sprachprobleme haben, obwohl die Ergebnisse klassischer Gedächtnistests die tatsächlichen Auswirkungen der Erkrankung nicht angemessen widerspiegeln.
Das bedeutet, dass die Instrumente zur Messung des Krankheitsverlaufs oder der Wirksamkeit einer Behandlung für diese Varianten möglicherweise nicht empfindlich genug sind.
Warum ist es wichtig, diese atypischen Formen in Studien einzubeziehen?
Menschen mit atypischer Alzheimer-Krankheit in klinische Studien einzubeziehen, ist nicht nur eine methodische Frage. Es geht auch um Gleichberechtigung.
Wenn diese Menschen von Studien ausgeschlossen werden, gibt es weniger Evidenz dazu, ob neue Behandlungen bei ihnen wirken, wann sie am besten verabreicht werden und welche Messgrößen sich am besten zur Beurteilung ihrer Wirksamkeit eignen.
Dieses Problem ist mit der Einführung von krankheitsmodifizierenden Therapien, die gegen Beta-Amyloid gerichtet sind, wie Lecanemab oder Donanemab, noch relevanter geworden. Diese Behandlungen haben gezeigt, dass sie den Abbau in frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit verlangsamen können. Die verfügbaren Daten stammen jedoch vorwiegend aus Studien zu typischen Formen, bei denen Gedächtnissymptome im Vordergrund stehen.
Obwohl diese Therapien für Menschen mit atypischen Varianten potenziell nützlich sein könnten, besteht hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bei diesen klinischen Profilen weiterhin Unsicherheit.
Der Artikel vertritt die Auffassung, dass Menschen mit atypischer Alzheimer-Krankheit nicht als marginale Ausnahme, sondern als wichtiger Teil der klinischen Vielfalt der Erkrankung betrachtet werden sollten.
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Neue Strategien für die Erforschung der früh beginnenden Alzheimer-Krankheit
Die Autorinnen und Autoren schlagen mehrere Strategien vor, um atypische Formen besser in die klinische Forschung einzubeziehen.
- Zunächst schlagen sie vor, die Einschlusskriterien für Studien zu erweitern. Das bedeutet, nicht immer einen Gedächtnisverlust als Leitsymptom vorauszusetzen und Altersgrenzen zu senken, da viele Menschen mit atypischen Varianten vor dem 65. Lebensjahr erkranken.
- Zweitens betonen sie, dass für klinische Studien geeignete Kohorten aufgebaut werden müssen. Gemeint sind gut charakterisierte Patientengruppen mit longitudinaler Nachbeobachtung, geeigneten kognitiven Tests und Biomarkern, die das Vorliegen einer Alzheimer-Pathologie bestätigen. Solche Kohorten würden es erleichtern, geeignete Studienteilnehmende rasch zu identifizieren.
- Drittens betonen die Autorinnen und Autoren, dass die Endpunkte angepasst werden müssen. Es ist nicht sinnvoll, eine Person mit vorwiegendem Gedächtnisverlust genauso zu beurteilen wie eine Person, deren Hauptproblem die Sprache oder das Sehen ist. Studien sollten für jede Variante spezifische Messgrößen sowie funktionelle Skalen einbeziehen, die die Auswirkungen auf den Alltag besser abbilden.
Schließlich schlägt der Artikel vor, flexiblere Studiendesigns zu erproben, etwa phänotypbasierte Studien, Plattformstudien, Basket-Studien oder mit Real-World-Daten simulierte Studien. Diese Ansätze könnten dazu beitragen, weniger häufige Populationen zu untersuchen, ohne wissenschaftliche Strenge einzubüßen.
Eine Chance, Alzheimer besser zu verstehen
Atypische Formen stellen zwar erhebliche Herausforderungen dar, bieten aber auch eine einzigartige Chance, die Alzheimer-Krankheit besser zu verstehen.
Diese Varianten zeigen deutlich, dass Alzheimer nicht alle Menschen auf dieselbe Weise betrifft. Je nachdem, welche Hirnnetzwerke besonders anfällig sind, können sich die Symptome als Gedächtnis-, Sprach-, Seh-, Verhaltens-, Exekutivfunktions- oder Bewegungsstörungen äußern.
Außerdem wird die Erkrankung bei vielen Fällen mit frühem Beginn möglicherweise weniger durch andere altersbedingte Begleiterkrankungen beeinflusst, etwa Gefäßläsionen oder andere neurodegenerative Erkrankungen. Dadurch könnten atypische Formen besonders wertvolle Modelle sein, um den Verlauf von Alzheimer und das Ansprechen auf neue Behandlungen zu untersuchen.
Deshalb vertreten die Autorinnen und Autoren die Auffassung, dass die Forschung atypische Formen aktiv einbeziehen sollte, anstatt sie wegen ihrer Komplexität auszuschließen.
Welche Rolle können neue Technologien spielen?
Der Artikel weist außerdem auf das Potenzial neuer Technologien zur Verbesserung der Diagnostik dieser Varianten hin.
Digitale kognitive Tests, automatisierte Sprachanalysen, KI-gestützte Instrumente und moderne Neurobildgebungsverfahren könnten dabei helfen, Symptome zu erkennen und nachzuverfolgen, die mit traditionellen Tests nicht immer zuverlässig erfasst werden.
Bei Menschen mit Sprachproblemen kann beispielsweise eine Sprachanalyse Aufschluss über den Krankheitsverlauf geben. Bei Menschen mit Sehstörungen können digitale Tests helfen, Veränderungen der Wahrnehmung oder der visuell-räumlichen Orientierung zu messen. Und in der Neurobildgebung könnten KI-basierte Verfahren spezifische Muster der Hirnbeteiligung für jede Variante erkennen.
Darüber hinaus können Fernuntersuchungen und hybride Nachsorgemodelle die Teilnahme an Studien erleichtern – für jüngere Menschen, Berufstätige oder Personen, die weit von spezialisierten Zentren entfernt leben.
Welche Rolle kann NeuronUP spielen?
Dieser Ansatz passt auch zur möglichen Rolle digitaler Instrumente wie NeuronUP. Wenn Alzheimer nicht immer dieselben kognitiven Bereiche betrifft, sollten sich auch Diagnostik und Intervention nicht ausschließlich auf das Gedächtnis konzentrieren.
Bei atypischen Formen kann es erforderlich sein, Bereiche wie Sprache, Aufmerksamkeit, Exekutivfunktionen, visuell-räumliche Fähigkeiten oder Alltagsaktivitäten zu untersuchen und zu fördern. Flexible, multidimensionale Programme ermöglichen es, die therapeutische Arbeit besser an das Profil der jeweiligen Person anzupassen.
In diesem Sinne kann NeuronUP zu einer stärker personalisierten Versorgung beitragen, indem es die Untersuchung verschiedener kognitiver Fähigkeiten und die Entwicklung von Interventionen erleichtert, die auf die tatsächlichen Bedürfnisse jeder Patientin und jedes Patienten zugeschnitten sind.
Fazit zur klinischen Vielfalt der Alzheimer-Krankheit
Die Alzheimer-Krankheit ist deutlich vielfältiger, als traditionell angenommen wurde. Obwohl Gedächtnisverlust weiterhin das bekannteste Symptom ist, beginnt Alzheimer nicht bei allen Betroffenen mit Vergesslichkeit.
Bei manchen treten zunächst Probleme beim Sprechen, Lesen, Interpretieren visueller Eindrücke, Organisieren, Verhalten oder bei normalen Bewegungsabläufen auf. Auch diese atypischen Formen gehören zur Erkrankung und müssen in der klinischen Forschung vertreten sein.
Klinische Studien so neu auszurichten, dass sie diese Formen besser berücksichtigen, ist entscheidend, um gerechtere, präzisere und nützlichere Evidenz zu gewinnen. Nur so können therapeutische Fortschritte allen Menschen mit Alzheimer zugutekommen.
Literaturverzeichnis
- Corriveau-Lecavalier N, Falgàs N, Putcha D, et al. Improving the clinical trial landscape for patients with atypical variants of Alzheimer’s disease: a call to action. Alzheimer’s Dement. 2026;22:e71521. doi:10.1002/alz.71521.
Häufig gestellte Fragen zu atypischen Alzheimer-Varianten
1. Worin bestehen die wichtigsten Unterschiede zwischen der typischen und der atypischen Alzheimer-Krankheit?
Die typische Alzheimer-Krankheit beginnt vor allem mit einem fortschreitenden Verlust des Kurzzeitgedächtnisses. Bei atypischen Varianten treten dagegen zunächst Beeinträchtigungen anderer kognitiver Bereiche auf, etwa der Sprache (logopenische Aphasie), der visuell-räumlichen Verarbeitung (posteriore kortikale Atrophie), der Exekutivfunktionen (dysexekutive Variante), des Verhaltens oder der Bewegung (kortikobasales Syndrom). Beide Profile weisen dieselbe zugrunde liegende Neuropathologie auf (Beta-Amyloid und Tau).
2. Warum werden Menschen mit atypischer Alzheimer-Krankheit häufig von klinischen Studien ausgeschlossen?
Die meisten Studien verwenden Einschlusskriterien, die auf amnestische Symptome ausgerichtet sind, klassische psychometrische Skalen, die andere kognitive Bereiche nicht zuverlässig erfassen, sowie Altersgrenzen, durch die Patientinnen und Patienten unter 65 Jahren ausgeschlossen werden. Da atypische Varianten bei früh beginnender Alzheimer-Krankheit häufiger auftreten, bleiben diese Betroffenen in den Validierungsphasen neuer krankheitsmodifizierender Behandlungen außen vor.
3. Wie wirkt sich atypische Alzheimer-Krankheit auf die herkömmliche neuropsychologische Diagnostik aus?
Standardisierte psychometrische Tests zur Erfassung amnestischer Beeinträchtigungen können die Symptome atypischer Varianten unterschätzen oder übersehen. Eine Person mit posteriorer kortikaler Atrophie oder logopenischer Aphasie kann bei frühen verbalen Gedächtnistests relativ gut abschneiden, obwohl sie beim Lesen, bei der räumlichen Orientierung oder beim Benennen erhebliche funktionelle Einschränkungen aufweist.
4. Wie lässt sich die kognitive Stimulation bei Patientinnen und Patienten mit nicht amnestischen Varianten anpassen?
Die Intervention sollte sich nicht auf Gedächtnistraining beschränken. Digitale Instrumente wie NeuronUP ermöglichen personalisierte Programme, die auf das jeweilige Beeinträchtigungsprofil zugeschnitten sind: Übungen zu Praxien und visuell-räumlichen Gnosien bei posteriorer kortikaler Atrophie, Sprachförderung und Übungen zur verbalen Flüssigkeit bei logopenischer Aphasie oder Aufgaben zu Schlussfolgern und Inhibitionskontrolle bei der dysexekutiven oder verhaltensbetonten Variante.
5. Welche Rolle spielen neue Anti-Amyloid-Medikamente (Lecanemab und Donanemab) bei atypischen Varianten?
Obwohl diese biologischen Therapien den Abbau in frühen Krankheitsstadien verlangsamen, stammt der Großteil der klinischen Evidenz aus Populationen mit amnestischem Phänotyp. Aufgrund der geringen Repräsentation dieser Varianten in den ursprünglichen Forschungskohorten ist die genaue Wirksamkeit bei nicht amnestischen Phänotypen unklar.
Leitfaden zur Diagnostik und Intervention bei primär progressiver Aphasie (PPA) für Fachkräfte
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