Die Doktorandin Marta Arbizu erläutert, wie die Gehirnkonnektivität als früher Biomarker bei Alzheimer fungiert und warum die Zukunft der Neuromodulation bei Alzheimer auf einen network-driven-Ansatz hindeutet.
Jenseits von Amyloid: Fortschritte beim Verständnis der Alzheimer-Krankheit
In den vergangenen Jahren hat die medikamentöse Behandlung der Alzheimer-Krankheit (AD) durch die Einführung immunologischer Therapien gegen Amyloid-β wichtige Fortschritte gemacht. Einige dieser Medikamente konnten die Amyloidbelastung im Gehirn deutlich reduzieren.
Zwar ist es richtig, dass viele Medikamente Amyloid-Beta-Plaques beseitigen konnten, und man weiß, dass die Krankheit trotz des Verschwindens der Plaques nicht rückgängig gemacht wird; wird das Medikament jedoch in sehr frühen Krankheitsphasen und ohne wesentliche kognitive Beeinträchtigung verabreicht, kann seine Wirksamkeit die Geschwindigkeit des Abbaus in diesen neurodegenerativen Verläufen erheblich verringern.
Ein kürzlich in der Fachzeitschrift Brain veröffentlichter Artikel (Pini et al., 2025) schlägt eine innovative Alternative zu diesem Dilemma vor: Nicht nur die präklinischen Krankheitsphasen zu berücksichtigen, damit Medikamente wirksam sein können, sondern auch die Gehirnkonnektivität als Therapieziel einzubeziehen, das die Veränderungen der molekularen und zerebralen Biologie sowie die beeinträchtigte Kognition erklären kann.
Was verstehen wir unter Gehirnkonnektivität? Eine Mikro- und Multiskalenperspektive
Gehirnkonnektivität bezeichnet die Art und Weise, wie verschiedene Hirnregionen miteinander kommunizieren; dieses Konzept ist jedoch nicht auf eine einzige Organisationsebene begrenzt.
Auf der Mikroskala spiegelt die Konnektivität grundlegende synaptische und neuronale Prozesse wider: die Wirksamkeit der Synapsen, die Integrität der Axone und die lokale Dynamik neuronaler Populationen. Veränderungen dieser Mechanismen, wie der durch Tau induzierte synaptische Verlust, bilden eines der frühen Substrate der kognitiven Beeinträchtigung bei Alzheimer.
Auf der Makro- oder Multiskala organisieren sich diese lokalen Interaktionen in verteilten Hirnnetzwerken, die mehrere weit voneinander entfernte Regionen integrieren, um komplexe Funktionen wie das episodische Gedächtnis, die Aufmerksamkeit oder die exekutive Kontrolle aufrechtzuerhalten. Die Konnektivität des Gehirns auf der Makroskala fungiert in diesem Sinne als Brücke zwischen dem Mikroskopischen (Synapsen, Neuronen) und dem Systemischen (funktionelle und strukturelle Netzwerke).
Multimodalität und Nichtinvasivität: ein entscheidender Vorteil
Eine der großen Stärken der Untersuchung der Gehirnkonnektivität besteht darin, dass sie mithilfe nichtinvasiver und multimodaler Verfahren erfasst werden kann. Dazu gehören insbesondere:
- Funktionelle Magnetresonanztomografie im Ruhezustand (fMRI), mit der die funktionelle Synchronisation zwischen Hirnregionen untersucht werden kann.
- Diffusionsverfahren, die die strukturelle Konnektivität der weißen Substanz (DTI) charakterisieren.
- Elektroenzephalografie (EEG) und Magnetenzephalografie (MEG), die zeitlich hochauflösende Informationen über die Dynamik der Netzwerke liefern.
Die Integration dieser Modalitäten ermöglicht eine umfassendere Charakterisierung des menschlichen Konnektoms, indem strukturelle, funktionelle und zeitliche Informationen ohne invasive Verfahren kombiniert werden. Dies ist besonders relevant für Bevölkerungsgruppen, in denen sich die Krankheit sehr dynamisch entwickelt, etwa bei Menschen mit Alzheimer.
Konnektivität als früher und sensitiver Marker
Ein besonders überzeugendes Argument des Artikels ist, dass Veränderungen der Gehirnkonnektivität in sehr frühen Phasen des Alzheimer-Krankheitskontinuums auftreten, noch bevor eine Hirnatrophie oder eine manifeste kognitive Beeinträchtigung festgestellt wird.
Studien an jungen Trägern genetischer Mutationen, die mit familiärer Alzheimer-Krankheit assoziiert sind, sowie an Menschen mit genetischem Risiko (APOE ε4) zeigen Veränderungen in Hirnnetzwerken Jahrzehnte vor dem Auftreten von Symptomen. Damit wird die funktionelle Konnektivität zu einem besonders sensitiven Biomarker für präklinische Phasen (Aponte et al., 2025).
Hirnnetzwerke und die Ausbreitung der Pathologie
Der Artikel hebt hervor, dass die räumliche Verteilung von Amyloid und insbesondere des Tau-Proteins der Architektur der Hirnnetzwerke folgt. Regionen, die stärker miteinander verbunden sind, weisen tendenziell ähnliche Muster pathologischer Ablagerungen auf.
Darüber hinaus verändert sich die Konnektivität nicht linear (Schultz et al., 2017), da in sehr frühen Phasen eine Hyperkonnektivität beobachtet werden kann, möglicherweise als kompensatorischer Mechanismus. Mit dem Fortschreiten der Krankheit und der zunehmenden Tau-Ablagerung tritt eine fortschreitende Hypokonnektivität und eine Störung der Netzwerke auf.
Das Verständnis dieser Dynamik ist entscheidend für die Entwicklung phasengerechter Behandlungen.
Ein plastisches und potenziell modulierbares Phänomen
Im Gegensatz zu anderen, statischeren Biomarkern ist die Gehirnkonnektivität plastisch. Studien zu anderen neurologischen Erkrankungen sowie Untersuchungen zur nichtinvasiven Hirnstimulation bei Alzheimer zeigen, dass sich Netzwerke reorganisieren und teilweise normalisieren können, was mit vorübergehenden kognitiven Verbesserungen einhergeht.
Diese Plastizität eröffnet den Weg für kombinierte Therapiestrategien, bei denen medikamentöse Behandlungen durch Interventionen ergänzt werden, die auf die Stärkung oder Stabilisierung der Hirnnetzwerke abzielen.
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Auf dem Weg zu einer network-driven Hirnstimulation
Aus dieser Perspektive deutet die Zukunft der Neuromodulation bei Alzheimer auf einen network-driven-Ansatz hin, bei dem die Stimulationsziele nicht ausschließlich anhand isolierter anatomischer Koordinaten, sondern anhand der Organisation und des Funktionszustands bestimmter Hirnnetzwerke festgelegt werden.
Die Kombination aus Gehirnkonnektivität und nichtinvasiver Stimulation würde die Auswahl personalisierter Zielstrukturen, die Anpassung der Intervention an die Krankheitsphase und die Überwachung des Therapieansprechens auf Netzwerkebene ermöglichen und damit den Weg zu einer wirklich präzisionsorientierten Neuromodulation ebnen.
Genetik, Exposom und klinische Daten integrieren
Ein weiterer innovativer Aspekt ist die Fähigkeit der Konnektivität, als Schnittstelle zwischen folgenden Faktoren zu fungieren:
- Genetische Faktoren (wie APOE oder polygene Risiken),
- Umweltfaktoren (Luftverschmutzung, Lebensstil),
- Biologische Prozesse (Entzündung, synaptische Schädigung).
Aus dieser Perspektive wird die Alzheimer-Krankheit als Systemstörung verstanden, bei der die Hirnnetzwerke die kumulative Interaktion vielfältiger Risiken im Laufe des Lebens widerspiegeln.
Kann die Konnektivität ein Endpunkt in klinischen Studien sein?
Derzeit verwendet keine pharmakologische Studie zu Alzheimer die Gehirnkonnektivität als primäres Wirksamkeitskriterium. Die Autoren vertreten jedoch die Ansicht, dass sie als intermediärer Endpunkt eine wichtige Rolle spielen könnte, indem sie Folgendes ermöglicht:
- Therapeutische Effekte zu erkennen, bevor klinische Veränderungen sichtbar werden.
- Die Stratifizierung der Patienten zu verbessern.
- Die Auswirkungen der Behandlungen auf die funktionelle Organisation des Gehirns zu bewerten.
Auch wenn methodische Herausforderungen bestehen (Standardisierung, klinische Interpretation), deutet die wachsende Evidenz auf ein enormes translationales Potenzial hin.
Gehirnkonnektivität und herausragende Forschung in Spanien
In diesem Zusammenhang verfügt Spanien über international führende Forschungsgruppen zur Untersuchung der Gehirnkonnektivität. Zu ihnen gehört das Labor für computergestützte Neurobildgebung, das von Dr. Jesús M. Cortés gegründet wurde, der Ikerbasque-Professor und Forschungsdirektor bei NeuronUP ist. Dieses Labor war wegweisend bei der Multiskalenanalyse der Gehirnkonnektivität und ihrer klinischen Anwendung bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen und trug zur Entwicklung integrativer Ansätze bei, die Neurobildgebung, Kognition und Rehabilitation miteinander verbinden.
Welche Bedeutung hat dieser Ansatz für NeuronUP?
Bei NeuronUP arbeiten wir mit einer integrativen Sicht auf die Gehirngesundheit. Der Vorschlag, Konnektivität als funktionellen Marker zu nutzen, passt natürlich zu digitalen Plattformen für die kognitive Diagnostik und Rehabilitation, da er Folgendes ermöglicht:
- Veränderungen der kognitiven Leistung mit Veränderungen in den Hirnnetzwerken in Beziehung zu setzen.
- Interventionen unter Berücksichtigung der Vulnerabilität und Resilienz jedes Patienten zu personalisieren.
- Biomedizinische Fortschritte durch Stimulationsprogramme zu ergänzen, die die Plastizität des Gehirns nutzen.
Die Konnektivität fungiert somit als Brücke zwischen Biologie, Kognition und therapeutischer Intervention.
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Literaturverzeichnis
- Aponte, C., Jimenez-Marin, A., Razkin, M., Ochoa Gómez, J. F., Tobón, C., Erramuzpe, A., Diez, I., Aguillon-Niño, D., & Cortes, J. M. (2025, April 15). Subregional functional connectivity of the precuneus as a preclinical biomarker in Alzheimer’s disease (Version 1) [Preprint]. medRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.04.15.25325852v1
- CompNeuroBilbao. (n.d.). CompNeuroBilbao (Computational Neuroimaging Lab). Retrieved December 18, 2025, from https://compneurobilbao.eus/
- Pini, L., Allali, G., Imbimbo, B. P., Germani, M., & Corbetta, M. (2025). Brain connectivity as a new target for Alzheimer’s disease therapy? Brain. Advance online publication. https://doi.org/10.1093/brain/awaf404
- Schultz, A. P., Chhatwal, J. P., Hedden, T., Mormino, E. C., Hanseeuw, B. J., Sepulcre, J., Huijbers, W., LaPoint, M., Buckley, R. F., Johnson, K. A., & Sperling, R. A. (2017). Phases of hyperconnectivity and hypoconnectivity in the default mode and salience networks track with amyloid and tau in clinically normal individuals. Journal of Neuroscience, 37(16), 4323–4331. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3263-16.2017
Häufig gestellte Fragen zur Gehirnkonnektivität bei Alzheimer
1. Was ist Gehirnkonnektivität bei der Alzheimer-Krankheit und warum ist sie relevant?
Gehirnkonnektivität beschreibt, wie verschiedene Hirnregionen miteinander kommunizieren und sich in Netzwerken organisieren. Bei Alzheimer kann sie als Brücke zwischen biologischen Veränderungen (z. B. synaptischem Verlust) und kognitiven Beeinträchtigungen fungieren.
2. Wie wird die Gehirnkonnektivität nichtinvasiv gemessen?
Sie kann mit fMRI im Ruhezustand (funktionelle Synchronisation), DTI (strukturelle Konnektivität der weißen Substanz) und EEG/MEG (zeitliche Dynamik der Netzwerke) untersucht werden. Die multimodale Integration ermöglicht eine umfassendere Charakterisierung des Konnektoms ohne invasive Verfahren.
3. Warum kann die Gehirnkonnektivität ein früher (präklinischer) Biomarker für Alzheimer sein?
Der Artikel hebt hervor, dass Veränderungen der Konnektivität in sehr frühen Phasen auftreten, noch vor einer Atrophie oder einer manifesten kognitiven Beeinträchtigung. Jahrzehnte vor dem Auftreten von Symptomen wurden Veränderungen bei Menschen mit assoziierten Mutationen und genetischem Risiko (APOE ε4) beobachtet.
4. Was bedeutet Hyperkonnektivität, und warum tritt später Hypokonnektivität bei Alzheimer auf?
In sehr frühen Phasen kann die Konnektivität möglicherweise als Kompensation eine Hyperkonnektivität zeigen. Mit dem Fortschreiten der Krankheit und der Tau-Ablagerung können eine zunehmende Hypokonnektivität und eine Störung der Netzwerke auftreten, was für die phasengerechte Anpassung von Behandlungen entscheidend ist.
5. Wie hängen Tau und Amyloid mit der Ausbreitung über Hirnnetzwerke zusammen?
Es wird beschrieben, dass die räumliche Verteilung von Amyloid und insbesondere von Tau der Architektur der Hirnnetzwerke folgt: Stärker verbundene Regionen weisen tendenziell ähnliche Muster pathologischer Ablagerungen auf.
6. Was ist network-driven Neuromodulation bei Alzheimer und welchen Nutzen hat sie?
Es handelt sich um einen Ansatz, bei dem Stimulationsziele anhand der Organisation und des Funktionszustands bestimmter Netzwerke und nicht nur anhand anatomischer Koordinaten festgelegt werden. Die Kombination aus Konnektivität und nichtinvasiver Stimulation würde eine Personalisierung der Zielstrukturen, eine phasengerechte Anpassung und die Überwachung der Reaktion auf Netzwerkebene ermöglichen.
7. Kann die Gehirnkonnektivität als Endpunkt in klinischen Alzheimer-Studien verwendet werden?
Derzeit wird sie in pharmakologischen Studien nicht als primäres Kriterium verwendet, könnte aber als intermediärer Endpunkt dienen: therapeutische Effekte vor klinischen Veränderungen erkennen, die Stratifizierung verbessern und die Auswirkungen auf die funktionelle Organisation des Gehirns messen.
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