La dottoranda Marta Arbizu Gómez affronta l’impatto delle varianti atipiche dell’Alzheimer sugli studi clinici, la sfida della diagnosi differenziale precoce e il modo di intervenire attraverso la stimolazione cognitiva multidominio.
Perché è necessario ripensare gli studi clinici sull’Alzheimer?
La malattia di Alzheimer viene quasi automaticamente associata alla perdita di memoria. E, in effetti, nella sua forma più comune, i primi sintomi sono spesso legati a difficoltà nel ricordare informazioni recenti, ripetere domande o disorientarsi nelle situazioni quotidiane.
Tuttavia, l’Alzheimer non esordisce sempre così.
Esistono forme atipiche della malattia in cui i primi sintomi non interessano principalmente la memoria, ma il linguaggio, la vista, la pianificazione, il comportamento o persino il movimento. Una persona può iniziare ad avere difficoltà a trovare le parole, leggere, interpretare ciò che vede, organizzare le attività, controllare gli impulsi o coordinare determinati movimenti e, nonostante ciò, sviluppare la malattia di Alzheimer.
Questa eterogeneità clinica rappresenta una sfida importante: se gli studi clinici vengono progettati considerando quasi esclusivamente la forma tipica della malattia, molte persone con varianti atipiche possono essere escluse dalla ricerca e dalle evidenze sui nuovi trattamenti.
Un recente articolo pubblicato su Alzheimer’s & Dementia affronta proprio questa questione: è necessario adattare la progettazione degli studi clinici affinché rappresentino meglio tutta l’eterogeneità della malattia di Alzheimer.
Cosa sono le forme atipiche di Alzheimer?
Le forme atipiche di Alzheimer sono manifestazioni cliniche in cui la malattia non esordisce con un deterioramento prevalentemente mnestico. Pur condividendo la stessa base biologica della malattia di Alzheimer —accumulo di beta-amiloide e tau—, i sintomi iniziali possono essere molto diversi.
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Principali varianti cliniche e sintomi prevalenti
Tra le principali varianti atipiche troviamo:
- La malattia di Alzheimer disesecutiva, caratterizzata da difficoltà prevalenti nella pianificazione, nell’organizzazione, nel prendere decisioni o nel risolvere problemi.
- L’afasia primaria progressiva logopenica, caratterizzata da disturbi del linguaggio, come la difficoltà a trovare le parole o a ripetere frasi.
- L’atrofia corticale posteriore, nota anche come variante visiva dell’Alzheimer, in cui i sintomi iniziali interessano l’elaborazione visiva e visuospaziale.
- La variante comportamentale dell’Alzheimer, caratterizzata da cambiamenti della personalità, del comportamento, dell’empatia, della motivazione o del controllo degli impulsi.
- La sindrome corticobasale associata all’Alzheimer, che può manifestarsi con sintomi motori, rigidità, impaccio, disturbi del movimento o difficoltà nell’esecuzione di gesti appresi.
Queste forme sono particolarmente frequenti nelle persone con Alzheimer a esordio precoce, ossia quando i sintomi compaiono prima dei 65 anni. Inoltre, possono avere un decorso più rapido e incidere significativamente sulla vita lavorativa, familiare e sociale della persona.
| Variante di Alzheimer | Sintomi prevalenti |
|---|---|
| Alzheimer amnesico tipico | Perdita progressiva della memoria |
| Alzheimer disesecutivo | Difficoltà nella pianificazione, nell’organizzazione e nel prendere decisioni |
| Afasia primaria progressiva logopenica | Difficoltà a trovare le parole e a ripetere frasi |
| Atrofia corticale posteriore | Disturbi visivi e visuospaziali |
| Variante comportamentale dell’Alzheimer | Cambiamenti della personalità, del comportamento, dell’empatia o della motivazione |
| Sindrome corticobasale associata all’Alzheimer | Rigidità, impaccio, disturbi motori o aprassia |
Distorsione negli studi clinici sull’Alzheimer: il problema della memoria
Per anni, i principali studi clinici sull’Alzheimer sono stati progettati soprattutto per le persone con la forma più tipica della malattia, caratterizzata dalla perdita di memoria.
Questo ha conseguenze importanti. Molti studi utilizzano criteri di inclusione incentrati sul deterioramento della memoria, scale cliniche che valutano soprattutto i sintomi amnesici o limiti di età che possono escludere le persone più giovani. Inoltre, alcuni test cognitivi o biomarcatori utilizzati negli studi potrebbero non rilevare adeguatamente i sintomi principali delle varianti atipiche.
Per esempio, una persona con atrofia corticale posteriore può avere notevoli difficoltà nella lettura, nell’orientamento visivo o nell’interpretazione degli oggetti, pur conservando relativamente bene la memoria nelle fasi iniziali. Analogamente, una persona con afasia progressiva può avere gravi disturbi del linguaggio, anche se i risultati ai test classici di memoria non riflettono adeguatamente il reale impatto della malattia.
Ciò significa che gli strumenti utilizzati per misurare la progressione della malattia o l’efficacia di un trattamento potrebbero non essere sufficientemente sensibili a queste varianti.
Perché è importante includere queste forme atipiche negli studi?
Includere le persone con Alzheimer atipico negli studi clinici non è solo una questione metodologica. È anche una questione di equità.
Se queste persone vengono escluse dagli studi, saranno disponibili meno evidenze sull’efficacia dei nuovi trattamenti, sul momento più opportuno per somministrarli e sulle misure più adeguate per valutarne l’efficacia.
Il problema è diventato ancora più rilevante con l’arrivo delle terapie modificanti la malattia dirette contro la beta-amiloide, come lecanemab o donanemab. Questi trattamenti hanno dimostrato di poter rallentare il deterioramento nelle fasi iniziali della malattia di Alzheimer, ma le evidenze disponibili provengono soprattutto da studi incentrati sulle forme tipiche, caratterizzate dalla prevalenza di sintomi mnestici.
Pertanto, sebbene queste terapie possano essere potenzialmente utili per le persone con varianti atipiche, la loro efficacia in questi profili clinici è ancora incerta.
L’articolo sostiene che le persone con Alzheimer atipico non dovrebbero essere considerate un’eccezione marginale, ma una componente importante dell’eterogeneità clinica della malattia.
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Nuove strategie per la ricerca sull’Alzheimer a esordio precoce
Gli autori propongono diverse strategie per migliorare l’inclusione delle forme atipiche di Alzheimer nella ricerca clinica.
- In primo luogo, propongono di ampliare i criteri di inclusione degli studi. Ciò significa non richiedere sempre che il sintomo principale sia la perdita di memoria e ridurre le barriere legate all’età, poiché molte persone con varianti atipiche sviluppano la malattia prima dei 65 anni.
- In secondo luogo, sottolineano la necessità di creare coorti idonee agli studi clinici: gruppi di pazienti ben caratterizzati, seguiti longitudinalmente e sottoposti a test cognitivi adeguati e a biomarcatori che confermino la presenza della patologia di Alzheimer. Queste coorti faciliterebbero l’individuazione rapida delle persone idonee a partecipare agli studi.
- In terzo luogo, gli autori insistono sulla necessità di adattare le misure di esito. Non ha senso valutare allo stesso modo una persona il cui sintomo principale è la perdita di memoria e un’altra il cui problema principale riguarda il linguaggio o la vista. Gli studi dovrebbero includere misure specifiche per ciascuna variante, insieme a scale funzionali che riflettano meglio l’impatto sulla vita quotidiana.
Infine, l’articolo propone di esplorare disegni di studio più flessibili, come gli studi per fenotipo, gli studi platform, i basket trial o gli studi emulati basati su dati del mondo reale. Questi approcci potrebbero contribuire a studiare popolazioni meno frequenti senza rinunciare al rigore scientifico.
Un’opportunità per comprendere meglio l’Alzheimer
Le forme atipiche pongono sfide importanti, ma offrono anche un’opportunità unica per comprendere meglio la malattia di Alzheimer.
Queste varianti mostrano chiaramente che l’Alzheimer non colpisce tutte le persone allo stesso modo. A seconda delle reti cerebrali più vulnerabili, i sintomi possono manifestarsi con disturbi della memoria, del linguaggio, della vista, del comportamento, delle funzioni esecutive o del movimento.
Inoltre, in molti casi a esordio precoce, la malattia potrebbe essere meno influenzata da altre patologie associate all’invecchiamento, come le lesioni vascolari o altre malattie neurodegenerative. Ciò potrebbe rendere le forme atipiche modelli particolarmente preziosi per studiare la progressione dell’Alzheimer e la risposta ai nuovi trattamenti.
Per questo, anziché escluderle per la loro complessità, gli autori sostengono che la ricerca dovrebbe integrarle attivamente.
Quale ruolo possono avere le nuove tecnologie?
L’articolo evidenzia anche il potenziale delle nuove tecnologie per migliorare la valutazione di queste varianti.
I test cognitivi digitali, le analisi automatizzate del linguaggio, gli strumenti basati sull’intelligenza artificiale e le tecniche avanzate di neuroimaging potrebbero aiutare a rilevare e monitorare sintomi che i test tradizionali non sempre riescono a individuare.
Per esempio, nelle persone con disturbi del linguaggio, l’analisi del parlato può fornire informazioni sulla progressione della malattia. Nelle persone con disturbi visivi, i test digitali possono contribuire a misurare i cambiamenti della percezione o dell’orientamento visuospaziale. Inoltre, nel neuroimaging, i metodi basati sull’intelligenza artificiale potrebbero identificare i pattern di compromissione cerebrale specifici di ciascuna variante.
Inoltre, le valutazioni da remoto e i modelli di monitoraggio ibridi possono facilitare la partecipazione agli studi di persone giovani, attive professionalmente o residenti lontano dai centri specializzati.
Quale ruolo può avere NeuronUP?
Questo approccio si collega anche al ruolo che possono svolgere strumenti digitali come NeuronUP. Se l’Alzheimer non interessa sempre gli stessi domini cognitivi, anche la valutazione e l’intervento non dovrebbero concentrarsi esclusivamente sulla memoria.
Nelle forme atipiche può essere necessario valutare e intervenire su aree come il linguaggio, l’attenzione, le funzioni esecutive, le abilità visuospaziali o le attività della vita quotidiana. La disponibilità di programmi flessibili e multidominio consente di adattare meglio il lavoro terapeutico al profilo di ciascuna persona.
In questo senso, NeuronUP può contribuire a un’assistenza più personalizzata, facilitando la valutazione di diverse abilità cognitive e la progettazione di interventi adeguati alle reali esigenze di ogni paziente.
Conclusioni sull’eterogeneità clinica dell’Alzheimer
La malattia di Alzheimer è molto più eterogenea di quanto si sia tradizionalmente ritenuto. Sebbene la perdita di memoria rimanga il sintomo più noto, non tutte le persone con Alzheimer esordiscono con disturbi mnestici.
Alcune iniziano ad avere difficoltà a parlare, leggere, interpretare ciò che vedono, organizzarsi, comportarsi come prima o muoversi normalmente. Anche queste forme atipiche fanno parte della malattia e devono essere rappresentate nella ricerca clinica.
Ripensare gli studi clinici per includerle meglio è fondamentale per generare evidenze più eque, precise e utili. Solo così i progressi terapeutici potranno giovare a tutta la varietà di persone che convivono con l’Alzheimer.
Bibliografia
- Corriveau-Lecavalier N, Falgàs N, Putcha D, et al. Improving the clinical trial landscape for patients with atypical variants of Alzheimer’s disease: a call to action. Alzheimer’s Dement. 2026;22:e71521. doi:10.1002/alz.71521.
Domande frequenti sulle varianti atipiche dell’Alzheimer
1. Quali sono le principali differenze tra Alzheimer tipico e Alzheimer atipico?
L’Alzheimer tipico esordisce principalmente con una perdita progressiva della memoria recente. Le varianti atipiche, invece, iniziano con alterazioni di altri domini cognitivi, come il linguaggio (afasia logopenica), l’elaborazione visuospaziale (atrofia corticale posteriore), le funzioni esecutive (variante disesecutiva), il comportamento o il movimento (sindrome corticobasale). Entrambi i profili condividono la stessa neuropatologia sottostante (beta-amiloide e tau).
2. Perché le persone con Alzheimer atipico vengono spesso escluse dagli studi clinici?
La maggior parte degli studi è progettata con criteri di inclusione incentrati sui sintomi amnesici, scale psicometriche classiche non sensibili ad altri domini e limiti di età che escludono i pazienti sotto i 65 anni. Poiché le varianti atipiche sono prevalenti nell’Alzheimer a esordio precoce, queste persone restano escluse dalle fasi di convalida dei nuovi trattamenti modificanti la malattia.
3. In che modo l’Alzheimer atipico influisce sulla valutazione neuropsicologica tradizionale?
I test psicometrici standardizzati per misurare il deterioramento amnesico possono sottostimare o non rilevare i sintomi delle varianti atipiche. Un paziente con atrofia corticale posteriore o afasia logopenica può ottenere risultati relativamente buoni nei test iniziali di memoria verbale, pur presentando gravi limitazioni funzionali nella lettura, nell’orientamento spaziale o nella denominazione.
4. Come adattare la stimolazione cognitiva nei pazienti con varianti non amnesiche?
L’intervento non dovrebbe limitarsi all’allenamento della memoria. Strumenti digitali come NeuronUP consentono di progettare programmi personalizzati in base al profilo di deficit del paziente: esercizi di prassie e gnosie visuospaziali per l’atrofia corticale posteriore, stimolazione del linguaggio e della fluenza verbale per l’afasia logopenica, oppure attività di ragionamento e controllo inibitorio per la variante disesecutiva o comportamentale.
5. Qual è il ruolo dei nuovi farmaci anti-amiloide (Lecanemab e Donanemab) nelle varianti atipiche?
Sebbene queste terapie biologiche rallentino il deterioramento nelle fasi iniziali della malattia, la maggior parte delle evidenze cliniche proviene da popolazioni con fenotipo amnesico. La loro esatta efficacia nei fenotipi non amnesici è incerta, a causa della scarsa rappresentanza di queste varianti nelle coorti delle prime fasi di ricerca.
Guida alla valutazione e all’intervento nell’afasia primaria progressiva (APP) per professionisti
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