Organoide: die neue Technik zur Herstellung eines Gehirns

Der Doktor der Biomedizin Pablo Barrecheguren erklärt uns die Rolle der Organoide als eine der bedeutendsten Techniken der biomedizinischen Forschung.

Eines der größten Hindernisse, mit denen die Neurowissenschaft konfrontiert ist, ist die Schwierigkeit, in vivo Informationen aus einem menschlichen Gehirn zu gewinnen.

Klar gibt es Techniken wie die funktionelle Magnetresonanztomographie oder die intrakranielle Implantation von Elektroden, die es uns ermöglichen, Informationen über die Gehirnaktivität zu gewinnen…, aber die wahre Herausforderung liegt auf molekularer Ebene: das Zellwachstum und die Zellvernetzung analysieren zu können, während sie stattfinden, da sich die bisherigen Möglichkeiten größtenteils auf post mortem-Studien oder Zellkulturen beschränken, deren Ergebnisse sich oft nicht auf das Verhalten eines menschlichen Gehirns im Ganzen übertragen lassen. Um dieses Problem anzugehen, gehören Hirnorganoide zu den besten Optionen.

Hirnorganoide

Was Organoide sind

Organoide sind selbstorganisierte Zellaggregate, die aus Stammzellen entstehen und die Eigenschaft besitzen, bis zu einem gewissen Grad die Architektur und die zelluläre Zusammensetzung des angestrebten Organs zu reproduzieren.

Ursprünglich war eines der Forschungsfelder die Erzeugung von Organoiden, die das Darmepithel nachbilden, inzwischen hat sich die Technik jedoch auf andere Organe ausgeweitet, wobei Hirnorganoide zu den interessantesten Bereichen gehören.

Herstellungsarten von Organoiden

Es gibt zwei Hauptmethoden, sie herzustellen:

Ungeleitete Techniken: Sie basieren auf humanen pluripotenten Stammzellen, die in vitro kultiviert werden, wobei der Einsatz externer biochemischer Signale zur Steuerung des Wachstums möglichst eingeschränkt wird. Dies führt zu großer Variabilität, wobei in manchen Fällen Organoide entstehen, deren Zellzusammensetzung dem eines sich entwickelnden menschlichen Gehirns recht ähnlich ist.
Geleitete Techniken: Sie basieren auf derselben Grundlage, jedoch erfolgt eine stärkere Intervention in die Entwicklung des Organoids durch den Einsatz von Biomolekülen. Das Ergebnis sind deutlich spezialisiertere Organoide, deren Zellzusammensetzungen die bestimmter Regionen eines sich entwickelnden menschlichen Gehirns nachahmen.

Im Allgemeinen gelingt es diesen Organoiden, die zelluläre und strukturelle Zusammensetzung eines menschlichen Gehirns bis zu einem gewissen Grad zu reproduzieren. Darüber hinaus stimmen die Gesamtdaten genexpressioneller Analysen dieser Organoide teilweise mit denen eines sich entwickelnden menschlichen Gehirns überein.

Einschränkungen dieser Modelle

Man darf jedoch nicht vergessen, dass diese Modelle trotz allem mehrere wesentliche Einschränkungen aufweisen, wie zum Beispiel:

Organoide haben eine sehr geringe Größe. Sie sind etwa 4 mm groß, während allein die menschliche Gehirnrinde einen Durchmesser von etwa 15 cm aufweist. Daraus ergeben sich zahlreiche strukturelle Unterschiede, die ein Organoid von einem menschlichen Gehirn unterscheiden.
Sie entwickeln keine Vasculatur. Hirnorganoide besitzen per se keine Blutgefäße, und selbst wenn sie zusammen mit Epithelzellen kultiviert werden, gelingt es nicht, funktionale Kapillaren im Gewebe zu erzeugen. Allein das Fehlen von Gefäßen stellt bereits einen großen strukturellen Unterschied dar, zudem ergibt sich ein zusätzliches Problem: Das Organoid kann Nährstoffe ausschließlich über seine Außenseite aufnehmen, wodurch bei weiterem Wachstum die Zellen in den tiefer liegenden Bereichen aufgrund von Nahrungsmangel Nekrosen entwickeln.
Die Zellen des Organoids spiegeln den Zellzustand eines sich entwickelnden Gehirns wider, sodass die Informationen, die sie uns über ein erwachsenes oder gar altes Gehirn liefern können, begrenzt sind.

Wichtige Technik in der biomedizinischen Forschung

Trotz all dieser Einschränkungen gelten Organoide aus drei Gründen als eine der bedeutendsten Techniken der biomedizinischen Forschung.

Erstens muss berücksichtigt werden, dass sie aus pluripotenten Stammzellen hergestellt werden und dass man diesen Zelltyp heute direkt gewinnen kann oder aus adulten Zellen, die im Labor reprogrammiert werden (zum Beispiel aus einer Blutprobe, die anschließend zu so genannten induzierten pluripotenten Stammzellen umprogrammiert wird). Dies hat die Erzeugung von Organoiden ermöglicht, die angeborene Fehlbildungen wie Mikrozephalie nachbilden, oder die Verwendung von Organoiden in Kombination mit Viruskulturen, um neuronale Effekte des Zika-Virus zu untersuchen.
Zweitens dienen diese Modelle dazu, die Gehirnentwicklung zu untersuchen, und es werden bereits klinische Erkrankungen wie Schizophrenie oder Autismus-Spektrum-Störungen erforscht.
Und drittens können Hirnorganoide anderer Tierarten erzeugt werden, was die Durchführung evolutionsbiologischer Studien durch den Vergleich verschiedener Spezies erleichtert.

Heutzutage sind Hirnorganoide sehr wertvolle Forschungsinstrumente und Arbeiten, die sie mit anderen Techniken kombinieren, haben ein großes Potenzial.

Beim Lesen veröffentlichter Arbeiten in diesem Bereich darf man jedoch nie vergessen, dass es sich um ein Experimentiermodell handelt und, so sehr sie auch als „Mini-Gehirne“ bezeichnet werden, sie dennoch viele grundlegende Unterschiede zu einem erwachsenen menschlichen Gehirn aufweisen.

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Literatur

Elizabeth Di Lullo and Arnold R. Kriegstein. The use of brain organoids to investigate neural development and disease. Nat Rev Neurosci. 2017 October; 18(10): 573–584
Harpreet Setia, Alysson R. Muotri. Brain organoids as a model system for human neurodevelopment and disease. Seminars in Cell and Developmental Biology (2019)
Xuyu Qian, Hongjun Song and Guo-li Ming. Brain organoids: advances, applications and challenges. Development (2019) 146, dev166074