DunedinPACNI: come misurare il ritmo dell’invecchiamento cerebrale con una sola risonanza

Una risonanza magnetica cerebrale può rivelare a quale ritmo invecchiano il nostro cervello e il nostro corpo? La dottoranda Marta Arbizu Gómez presenta come il biomarcatore DunedinPACNI stima il ritmo dell’invecchiamento mediante una sola risonanza magnetica per prevedere il declino cognitivo.

Perché è necessario misurare il ritmo dell’invecchiamento?

L’invecchiamento non avviene allo stesso modo in tutte le persone. Due individui della stessa età cronologica possono presentare traiettorie molto diverse: uno può conservare una buona salute fisica e cognitiva per decenni, mentre l’altro può manifestare precocemente segni di fragilità, declino cognitivo o un rischio maggiore di malattia.

Per questo motivo, negli ultimi anni è cresciuto l’interesse per lo sviluppo di biomarcatori in grado di stimare l’età biologica o, in modo ancora più preciso, il ritmo al quale una persona sta invecchiando. Questi biomarcatori potrebbero aiutare a identificare precocemente le persone maggiormente a rischio di declino, a valutare gli interventi preventivi e a comprendere meglio il legame tra invecchiamento e malattie come la demenza, l’ictus o le patologie cardiovascolari.

Finora, molti di questi strumenti si sono basati su dati molecolari, come i cosiddetti orologi epigenetici. Tuttavia, non tutti gli studi dispongono di campioni di DNA o di analisi della metilazione. La risonanza magnetica cerebrale, invece, è una tecnica ampiamente utilizzata nella ricerca neurologica e negli studi sull’invecchiamento.

Lo studio pubblicato su Nature Aging pone una domanda molto interessante: una sola risonanza magnetica cerebrale può fornire informazioni sul ritmo di invecchiamento dell’intero organismo?

Per rispondere, gli autori hanno sviluppato una nuova misura chiamata DunedinPACNI (Dunedin Pace of Aging Calculated from NeuroImaging), un biomarcatore basato sulle neuroimmagini che stima il ritmo dell’invecchiamento a partire da una sola immagine cerebrale.

Come è stata condotta la ricerca?

Il punto di partenza è stato il Dunedin Study, uno studio di coorte longitudinale neozelandese che ha seguito per decenni più di mille persone nate tra il 1972 e il 1973. Questa coorte è particolarmente preziosa perché permette di osservare come cambia nel tempo la salute delle stesse persone, anziché limitarsi a confrontare individui di età diverse.

In studi precedenti, i ricercatori avevano calcolato il cosiddetto Pace of Aging, una misura del ritmo dell’invecchiamento basata su 19 biomarcatori di diversi sistemi corporei. Questi biomarcatori comprendevano indicatori cardiovascolari, metabolici, renali, immunologici, polmonari e odontoiatrici, misurati ripetutamente tra i 26 e i 45 anni.

In questo nuovo lavoro, gli autori hanno utilizzato risonanze magnetiche cerebrali eseguite a 45 anni su 860 partecipanti al Dunedin Study. A partire da queste immagini, hanno estratto misure strutturali del cervello, come lo spessore corticale, il volume della sostanza grigia, l’area della superficie corticale, il volume delle strutture sottocorticali e le dimensioni dei ventricoli.

Con questi dati hanno addestrato un modello statistico per stimare il Pace of Aging sulla base della risonanza magnetica cerebrale. Il risultato è stato DunedinPACNI: una misura che non intende semplicemente indicare se il cervello “sembra più vecchio”, ma stimare se una persona sta invecchiando più rapidamente o più lentamente in termini biologici.

Quali sono i principali risultati?

I risultati mostrano che DunedinPACNI è associato a molteplici indicatori della salute cerebrale e generale.

In primo luogo, all’interno dello stesso Dunedin Study, le persone con valori più elevati di DunedinPACNI presentavano un profilo compatibile con un invecchiamento più rapido. Avevano equilibrio peggiore, andatura più lenta, minore forza, coordinazione motoria meno efficace, maggiori limitazioni fisiche, una percezione della propria salute peggiore, prestazioni cognitive inferiori e un aspetto del viso più invecchiato.

Ciò suggerisce che le informazioni contenute in una risonanza magnetica cerebrale possano riflettere, almeno in parte, processi di invecchiamento che interessano l’intero organismo.

Gli autori hanno inoltre verificato l’affidabilità della misura su dati indipendenti dell’Human Connectome Project. DunedinPACNI ha mostrato un’eccellente affidabilità test-retest, il che significa che la misura rimane stabile quando viene calcolata su immagini ripetute della stessa persona.

Applicando DunedinPACNI a grandi coorti esterne, come ADNI e UK Biobank, i ricercatori hanno riscontrato chiare associazioni con il funzionamento cognitivo. Le persone con un DunedinPACNI più elevato mostravano prestazioni peggiori nei test di memoria, velocità psicomotoria, funzioni esecutive e nelle attività quotidiane cognitivamente impegnative.

Uno dei risultati più rilevanti è stata l’associazione con il declino cognitivo e la demenza. In ADNI, le persone con decadimento cognitivo lieve presentavano valori di DunedinPACNI più elevati rispetto alle persone cognitivamente sane, mentre le persone con demenza mostravano valori ancora più alti. Inoltre, tra i partecipanti cognitivamente normali, un DunedinPACNI più elevato all’inizio del follow-up era associato a un rischio maggiore di sviluppare un decadimento cognitivo lieve o una demenza negli anni successivi.

È stato inoltre osservato che DunedinPACNI prediceva una maggiore atrofia ippocampale longitudinale. Questo dato è particolarmente importante, poiché l’ippocampo è una struttura fondamentale per la memoria e una delle regioni maggiormente colpite dalla malattia di Alzheimer.

Lo studio, tuttavia, non si limita al cervello. In UK Biobank, DunedinPACNI è risultato associato anche a maggiore fragilità, peggiore percezione della propria salute, maggiore presenza di malattie croniche, maggior rischio futuro di malattia e maggiore mortalità. In altre parole, questa misura basata sulle neuroimmagini sembra rilevare informazioni legate all’invecchiamento generale dell’organismo, non soltanto all’invecchiamento cerebrale.

Area valutata	Risultato principale
Validazione nel Dunedin Study	DunedinPACNI è risultato associato a peggiori funzioni fisiche e cognitive e a un aspetto del viso più invecchiato.
Affidabilità	Eccellente affidabilità test-retest.
Cognizione	Valori più elevati erano associati a prestazioni peggiori in memoria, velocità psicomotoria e funzioni esecutive.
Declino cognitivo	Ha distinto tra persone cognitivamente sane, con decadimento cognitivo lieve e con demenza.
Progressione verso la demenza	Ha predetto un rischio maggiore di progressione verso il declino cognitivo o la demenza.
Atrofia cerebrale	È risultato associato a una maggiore atrofia ippocampale longitudinale.
Salute generale	È associato a fragilità, peggiore percezione della propria salute, malattie croniche e mortalità.
Confronto con l’età cerebrale	Ha mostrato associazioni simili o superiori rispetto al divario tra età cerebrale ed età cronologica.

Quali vantaggi offre rispetto all’età cerebrale?

Negli ultimi anni si è diffuso il concetto di età cerebrale o brain age. Questi modelli stimano quanti anni “sembra avere” il cervello di una persona in base alla sua struttura. Si calcola poi la differenza tra l’età cerebrale stimata e l’età cronologica effettiva. Se il cervello sembra più vecchio del previsto, si parla di un maggiore divario tra età cerebrale ed età cronologica.

Questo approccio, tuttavia, presenta alcune limitazioni. Predire l’età cronologica non equivale sempre a misurare il ritmo effettivo dell’invecchiamento biologico. Un modello può essere molto preciso nello stimare l’età di una persona, ma non necessariamente rilevare i processi che spiegano perché alcuni invecchiano più rapidamente di altri o sviluppano prima malattie correlate all’età.

DunedinPACNI adotta un approccio diverso. Anziché essere addestrato a predire l’età cronologica, viene addestrato a stimare una misura longitudinale del ritmo dell’invecchiamento calcolata sulla base di biomarcatori corporei rilevati nell’arco di quasi due decenni.

Questa differenza è fondamentale. L’obiettivo non è sapere quanti anni dimostra il cervello, ma capire se la sua struttura contiene segnali del ritmo al quale sta invecchiando l’organismo.

Nello studio, DunedinPACNI ha mostrato associazioni pari o più forti rispetto al brain age gap con diversi esiti clinici, tra cui cognizione, atrofia ippocampale, fragilità, malattie croniche e mortalità. Inoltre, le due misure erano solo moderatamente correlate, il che suggerisce che rilevino informazioni in parte diverse e potenzialmente complementari.

Quali sono le implicazioni per la ricerca e la pratica clinica?

Sebbene DunedinPACNI non sia ancora uno strumento clinico, i suoi risultati aprono diverse prospettive di interesse.

In primo luogo, potrebbe essere utile negli studi sull’invecchiamento per identificare le persone che presentano un ritmo di invecchiamento accelerato prima che compaiano malattie gravi o un evidente declino funzionale.

In secondo luogo, potrebbe contribuire a valutare gli interventi volti a promuovere un invecchiamento in salute. Se un intervento fisico, cognitivo, farmacologico o relativo allo stile di vita mira a rallentare l’invecchiamento, disporre di una misura oggettiva basata sulla risonanza magnetica cerebrale potrebbe fornire ulteriori informazioni sul suo impatto.

In terzo luogo, DunedinPACNI potrebbe integrare i biomarcatori specifici di determinate malattie. Per esempio, nella malattia di Alzheimer esistono biomarcatori dell’amiloide, della tau o della neurodegenerazione. DunedinPACNI non sostituisce questi marcatori, ma potrebbe offrire una visione più globale dello stato biologico della persona e della sua vulnerabilità generale.

È inoltre rilevante che lo studio abbia esplorato l’applicazione della misura in campioni internazionali, tra cui BrainLat, una coorte latinoamericana composta da persone sane e pazienti con malattia di Alzheimer o demenza frontotemporale. Anche in questo campione, le persone con demenza presentavano valori più elevati di DunedinPACNI, suggerendo che la misura potrebbe essere generalizzabile anche al di fuori delle coorti in cui è stata sviluppata. Gli stessi autori sottolineano, tuttavia, che sono necessari ulteriori studi su popolazioni diverse.

Quali sono i limiti dello studio?

Nonostante i risultati promettenti, DunedinPACNI va interpretato con cautela.

In primo luogo, si tratta di uno strumento di ricerca. Non esistono ancora soglie cliniche che consentano di interpretare individualmente il risultato di una persona, né valori normativi sufficientemente definiti per l’uso diagnostico.

In secondo luogo, gran parte delle coorti utilizzate proviene da Paesi ad alto reddito e comprende in prevalenza partecipanti di ascendenza europea. Sebbene lo studio includa una validazione su un campione latinoamericano, la possibilità di generalizzare i risultati ad altre popolazioni deve essere ulteriormente indagata.

In terzo luogo, DunedinPACNI si basa su misure strutturali ottenute con risonanza magnetica T1. In futuro la sua accuratezza potrebbe migliorare includendo altre modalità di neuroimaging, come la risonanza funzionale o misure di connettività e microstruttura della sostanza bianca.

Infine, DunedinPACNI stima il ritmo dell’invecchiamento a partire da un’immagine cerebrale acquisita in un momento specifico. Ciò non sostituisce il follow-up longitudinale con valutazioni ripetute, soprattutto quando si vuole studiare l’evoluzione individuale di una persona nel tempo.

Qual è il rapporto tra questo progresso e NeuronUP?

In NeuronUP lavoriamo allo sviluppo di strumenti digitali per la valutazione e la riabilitazione cognitiva basati su evidenze scientifiche. Studi come questo rafforzano l’importanza di integrare diverse fonti di informazione per comprendere meglio lo stato cognitivo e funzionale di ogni persona.

La possibilità di combinare biomarcatori cerebrali, dati clinici e misure cognitive digitali apre la strada a un’assistenza più personalizzata. Per esempio, in futuro strumenti come DunedinPACNI potrebbero aiutare a identificare profili di maggiore vulnerabilità, orientare meglio il follow-up e integrare la valutazione cognitiva nelle persone a rischio di declino. 

In questo contesto, la riabilitazione cognitiva non è considerata un intervento isolato, ma parte di un approccio più ampio all’invecchiamento in salute. Le neuroimmagini possono fornire informazioni sullo stato biologico del cervello; le piattaforme digitali, invece, consentono di esercitare funzioni cognitive specifiche, registrare le prestazioni e adattare le attività alle esigenze di ogni utente.

Questo tipo di ricerca indica la direzione di una medicina più preventiva, personalizzata e multidisciplinare, in cui la diagnosi precoce e l’intervento cognitivo possano procedere di pari passo.

Conclusione

DunedinPACNI rappresenta un progresso significativo nella misurazione dell’invecchiamento biologico attraverso il neuroimaging. A partire da una sola risonanza magnetica cerebrale, questo strumento consente di stimare le differenze individuali nel ritmo dell’invecchiamento ed è associato a esiti importanti come declino cognitivo, atrofia ippocampale, fragilità, malattie croniche e mortalità.

Il suo principale contributo è che non si limita a calcolare se il cervello sembri più vecchio o più giovane, ma cerca di rilevare i segnali dell’invecchiamento longitudinale dell’organismo. Sebbene siano necessarie ulteriori validazioni prima di un impiego clinico, DunedinPACNI offre una prospettiva promettente per studiare in modo integrato l’invecchiamento del cervello e del corpo.

Nell’ambito della neuroriabilitazione e della salute cognitiva, questi risultati ribadiscono la necessità di combinare biomarcatori, valutazione cognitiva e interventi personalizzati per promuovere un invecchiamento più sano.

Bibliografia

• Whitman ET, Elliott ML, Knodt AR, Abraham WC, Anderson TJ, Cutfield NJ, Hogan S, Ireland D, Melzer TR, Ramrakha S, Sugden K, Theodore R, Williams BS, Caspi A, Moffitt TE, Hariri AR. DunedinPACNI estimates the longitudinal Pace of Aging from a single brain image to track health and disease. Nature Aging. 2025;5:1619–1636. doi:10.1038/s43587-025-00897-z.

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