BrainAge e Alzheimer: come differenziare l’invecchiamento cerebrale e il deterioramento cognitivo

La dottoranda Marta Arbizu Gómez affronta una questione importante: riflettono i modelli di età cerebrale (BrainAge) i cambiamenti specifici dell’Alzheimer o catturano l’invecchiamento normale del cervello?

Sommario esecutivo:

BrainAge è un biomarcatore che stima l’età cerebrale, ma non distingue sempre tra invecchiamento normale e Alzheimer. Gli studi mostrano che le neuroimmagini predicono meglio l’età cerebrale, mentre i test neuropsicologici sono più efficaci per diagnosticare la malattia. In Spagna, combinare entrambi consente di migliorare la valutazione clinica e la riabilitazione cognitiva con strumenti come NeuronUP.

Cos’è l’età cerebrale e perché è rilevante nell’Alzheimer?

L’invecchiamento è il principale fattore di rischio per la malattia di Alzheimer (EA), ma invecchiamento e neurodegenerazione non sono esattamente la stessa cosa. Con l’avanzare dell’età, il cervello subisce cambiamenti strutturali e funzionali naturali. Tuttavia, nell’Alzheimer questi cambiamenti si accelerano e colpiscono regioni cerebrali chiave implicate nella memoria e nella cognizione.

Negli ultimi anni, i ricercatori hanno sviluppato modelli di età cerebrale (BrainAge), algoritmi di apprendimento automatico in grado di stimare la età biologica del cervello a partire da dati di neuroimmagine o test cognitivi. L’idea è semplice: se il cervello di una persona sembra “più vecchio” rispetto alla sua età cronologica, potrebbe essere un segnale precoce di deterioramento neurologico.

La differenza tra l’età cerebrale stimata e l’età reale è chiamata BrainAge Delta. Un valore positivo indica che il cervello sembra più invecchiato del previsto, mentre un valore negativo suggerisce un cervello più “giovane”.

Tuttavia, sorge una questione importante: riflettono realmente questi modelli i cambiamenti specifici dell’Alzheimer o semplicemente catturano l’invecchiamento normale del cervello? Uno studio recente pubblicato su NeuroImage, e guidato dal Laboratorio di Neuroimmagine Computazionale dell’Istituto di Ricerca Sanitaria Biobizkaia, affronta proprio questa questione, analizzando come influiscano le variabili utilizzate nei modelli BrainAge sulla capacità di identificare la malattia di Alzheimer.

Come è stata condotta questa ricerca sull’età cerebrale e l’Alzheimer?

Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno utilizzato dati del progetto Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), una delle banche dati internazionali più utilizzate nella ricerca sulle demenze.

Lo studio ha incluso partecipanti appartenenti a cinque gruppi clinici:

• Persone cognitivamente sane (CN).
• Persone con deterioramento cognitivo lieve (MCI).
• Pazienti con malattia di Alzheimer (AD).
• MCI stabile (sMCI).
• MCI che progredisce in Alzheimer (pMCI).

I modelli sono stati addestrati utilizzando due tipi principali di variabili:

Dati di neuroimmagine

Estratti dalla risonanza magnetica strutturale (T1):

• volume della materia grigia,
• volume della materia bianca,
• volume dell’ippocampo,
• amigdala,
• talamo,
• putamen,
• nucleo caudato,
• liquido cerebrospinale, tra gli altri.

Queste misure riflettono cambiamenti strutturali nel cervello associati sia all’invecchiamento sia alla neurodegenerazione.

Variabili neuropsicologiche

Sono stati inoltre inclusi i punteggi dei test cognitivi ampiamente utilizzati in clinica:

• MMSE,
• ADAS,
• MoCA,
• FAQ,
• punteggio di memoria ADNI,
• funzione esecutiva ADNI.

I ricercatori hanno analizzato quali variabili fossero più utili per due obiettivi distinti:

1. Predire l’età cerebrale.
2. Distinguere tra diversi gruppi clinici.

Successivamente hanno addestrato diversi modelli BrainAge utilizzando combinazioni progressive di queste variabili.

Risultati chiave dello studio sull’età cerebrale e l’Alzheimer

I risultati mostrano una chiara differenza tra i tipi di variabili utilizzati.

Le variabili derivanti dalla risonanza magnetica —come il volume della materia grigia o dell’ippocampo— sono state le più informative per predire l’età cerebrale. Al contrario, i test neuropsicologici si sono rivelati più efficaci nel distinguere tra persone sane e pazienti con malattia di Alzheimer.

Questo schema suggerisce che i modelli che tentano di stimare l’età cerebrale possono catturare processi di invecchiamento normali che non necessariamente riflettono la patologia specifica dell’Alzheimer.

Neuroimmagine: migliore per stimare l’età

Le variabili derivanti dalla risonanza magnetica —come il volume della materia grigia o dell’ippocampo— sono state le più informative per predire l’età cerebrale.

Questo ha senso, poiché l’invecchiamento normale produce cambiamenti strutturali progressivi nel cervello.

Test cognitivi: migliori per identificare la malattia

Al contrario, i test neuropsicologici si sono rivelati più efficaci nel distinguere tra persone sane, deterioramento cognitivo lieve e Alzheimer.

Cioè, sebbene le immagini cerebrali catturino bene l’invecchiamento, il rendimento cognitivo riflette meglio le differenze cliniche tra i gruppi.

Una scoperta importante: precisione contro utilità clinica

Uno dei risultati più interessanti dello studio è che esiste un compromesso tra precisione nella predizione dell’età e capacità di classificare la malattia.

Quando i modelli vengono ottimizzati utilizzando variabili più correlate con l’invecchiamento, l’errore nella predizione dell’età diminuisce. Tuttavia, la loro capacità di distinguere tra persone sane e pazienti con Alzheimer non sempre migliora. Al contrario, quando si danno priorità a variabili con maggiore capacità discriminativa, la classificazione dei gruppi clinici migliora, sebbene la stima dell’età cerebrale perda precisione.

Questo risultato suggerisce che i cambiamenti associati all’invecchiamento e i cambiamenti associati all’Alzheimer non sono esattamente gli stessi processi biologici.

Il ruolo chiave dell’ippocampo

Tra tutte le variabili analizzate, l’ippocampo si è distinto come una delle regioni cerebrali più rilevanti.

Il suo volume ha mostrato una forte capacità di differenziare i diversi gruppi clinici, in linea con le evidenze precedenti: l’ippocampo è una delle prime strutture colpite dalla patologia di Alzheimer e la sua atrofia è strettamente correlata ai deficit di memoria.

I modelli BrainAge sono utili per la diagnosi dell’Alzheimer?

I ricercatori hanno confrontato anche due strategie diverse:

1. Classificare i pazienti utilizzando il BrainAge delta.
2. Classificarli utilizzando direttamente le variabili cerebrali.

I risultati hanno mostrato che, in molti casi, usare le variabili direttamente era uguale o addirittura più efficace che utilizzare il BrainAge delta.

Questo indica che i modelli BrainAge non sempre apportano informazioni aggiuntive per la diagnosi.

Tuttavia, presentano un vantaggio concettuale importante: generano una singola metrica continua, che potrebbe essere utilizzata come indicatore di rischio o come strumento per monitorare la progressione della malattia nel tempo.

Quali implicazioni ha per la ricerca sull’Alzheimer?

Questo studio offre diverse conclusioni rilevanti per lo sviluppo di biomarcatori basati sull’intelligenza artificiale:

1. Separare invecchiamento e malattia è fondamentale. I modelli che cercano di catturare entrambi i processi simultaneamente possono confondere i cambiamenti normali dell’invecchiamento con la neurodegenerazione.
2. La selezione delle variabili è cruciale. A seconda dell’obiettivo —predire l’età o rilevare la malattia— devono essere utilizzati diversi tipi di variabili.
3. I modelli devono essere progettati per compiti specifici. Un modello ottimizzato per stimare l’età biologica non sarà necessariamente il migliore per diagnosticare l’Alzheimer.

In definitiva, l’invecchiamento non è semplicemente il “rumore” di fondo nella malattia di Alzheimer, ma un processo che interagisce attivamente con la patologia.

Che relazione ha questo progresso con NeuronUP?

Comprendere meglio la differenza tra invecchiamento cerebrale e deterioramento neurodegenerativo ha implicazioni dirette per la riabilitazione cognitiva.

Su piattaforme come NeuronUP, utilizzate per l’allenamento cognitivo e la stimolazione delle funzioni esecutive, della memoria o dell’attenzione, disporre di biomarcatori affidabili può aiutare a:

• identificare i pazienti in fasi precoci.
• personalizzare i programmi di riabilitazione in base al profilo cognitivo.
• monitorare l’evoluzione dei pazienti nel tempo.

Mentre strumenti come BrainAge contribuiscono a migliorare la rilevazione e la comprensione della malattia, soluzioni digitali come NeuronUP consentono di intervenire sul funzionamento cognitivo e sulla qualità della vita dei pazienti.

Questo studio è stato guidato dal Dr. Jesus M. Cortes, che è anche Direttore della Ricerca in NeuronUP, dall’Istituto de Investigación Sanitaria BioBizkaia e in collaborazione con ricercatori di Harvard Medical School, University Carlos III de Madrid, Vrije Universiteit Amsterdam, Brigham & Women’s, University of Melbourne, Ikerbasque e Universidad del País Vasco. 

Conclusioni per i professionisti

I modelli BrainAge rappresentano uno strumento promettente per studiare l’invecchiamento cerebrale e la sua relazione con la malattia di Alzheimer. Tuttavia, questo studio dimostra che la relazione tra età cerebrale e neurodegenerazione è complessa.

Le variabili strutturali del cervello sono particolarmente utili per stimare l’età biologica, mentre i test cognitivi risultano più efficaci per distinguere tra diversi stati clinici.

Per questo motivo, lo sviluppo di modelli predittivi nell’Alzheimer deve tener conto di quale processo si vuole studiare —invecchiamento o malattia— e selezionare con cura le variabili utilizzate.

In futuro, integrare biomarcatori biologici, neuroimmagine e strumenti digitali di valutazione e riabilitazione cognitiva potrebbe offrire una visione più completa e personalizzata del trattamento dell’Alzheimer.

Bibliografia

• Garcia Condado J, Verdugo Recuero I, Tellaetxe-Elorriaga I, Birkenbihl C, Carrigan M, Diez I, Buckley RF, Erramuzpe A, Cortes JM. Aging as an active player in Alzheimer’s disease classification: Insights from feature selection in BrainAge models. NeuroImage. 2025. doi:10.1016/j.neuroimage.2025.121548.

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