La malattia di Alzheimer come costrutto clinico-biologico: raccomandazione di un gruppo di lavoro internazionale

Antonio Javier Sutil presenta in questo articolo i dati più rilevanti dello studio “La malattia di Alzheimer come costrutto clinico-biologico: raccomandazione di un gruppo di lavoro internazionale”.

Modifica dei criteri diagnostici dell’Alzheimer

Recentemente, dalla Associazione Alzheimer, è stata proposta la modifica dei criteri diagnostici di Alzheimer affinché si basino unicamente sull’evidenza biologica. Ciò comporterebbe la possibilità di formulare diagnosi di malattia di Alzheimer (EA) in persone cognitivamente sane che presentino biomarcatori. Questo potrebbe avere un grande impatto sulla società, dato che allo stesso tempo tali nuovi criteri proposti non sono raccomandati per persone cognitivamente sane, il che solleva nuove e importanti questioni da risolvere.

Da un lato, questo avrebbe un grande impatto negli ambiti della ricerca. Le evidenze sui biomarcatori associati sono aumentate nelle ultime decadi, consentendo un cambiamento di paradigma dalla ricerca post-mortem alla possibilità di studiare l’evoluzione della malattia in fasi più precoci. Questo cambiamento non solo ha favorito l’aumento della ricerca osservazionale, ma anche degli studi clinici, permettendo un monitoraggio dinamico in vivo.

Tuttavia, ciò avrebbe anche un impatto negli ambiti clinici, dove l’uso dei biomarcatori è considerato particolarmente rilevante, poiché si prevede che forniscano informazioni sulla lesione patologica o sul processo neurodegenerativo. 

Biomarcatori nella malattia di Alzheimer

Tuttavia, i cosiddetti biomarcatori principali non sarebbero sufficienti da soli per spiegare tutti i meccanismi sottostanti della malattia. In particolare, in ambito clinico, biomarcatori come la tau o l’amiloide servirebbero come supporto o confutazione di un sospetto clinico di diagnosi. Ciò è dovuto alla grande eterogeneità dei casi.

Ad esempio, sono stati documentati studi post-mortem in cui il cervello dell’individuo presenta lesioni, ma questo non aveva sofferto deterioro cognitivo o funzionale in vita. Inoltre, a causa della prevalenza di comorbilità tra patologie neurodegenerative, la scoperta di nuovi biomarcatori potrebbe arrivare a confondere invece di chiarire. Ciò avviene perché, secondo la logica dei nuovi criteri stabiliti, è probabile che tali biomarcatori conducano al diagnosi simultanea di più malattie neurodegenerative in una persona cognitivamente normale.

Dal presente lavoro si sostiene che l’influenza dei biomarcatori dipenderebbe dal contesto, poiché questi, da soli, non possono determinare la malattia. Si suggerisce che il contributo dei biomarcatori debba essere integrato con la prospettiva clinica, specialmente per valutare se gli individui presentano o meno deterioramento cognitivo.

Di conseguenza, quanto proposto in questo lavoro rivisto è di riconsiderare la definizione suggerita dall’Associazione Alzheimer. Inoltre, viene offerta una definizione alternativa basata su un costrutto clinico-biologico che cerca di adeguare in modo più preciso le evidenze esistenti sui biomarcatori.

I casi possibili

Per poter affrontare in modo più preciso la prospettiva qui sostenuta, si partirà dai tre casi possibili in cui sono stati ottenuti biomarcatori positivi, e da come si raccomanda di interpretare ciascuna delle situazioni.

Asintomatico a rischio di malattia di Alzheimer (REA)

Si riferisce a individui cognitivamente normali che presentano rischio di sviluppare deterioramento cognitivo a causa di un profilo specifico di biomarcatori. Questo rischio di progressione è maggiore rispetto agli individui privi di biomarcatori. Questo caso non sarebbe considerato come Alzheimer, poiché non è un indice che determini una futura progressione. 

Profilo dei biomarcatori associati: amiloidosi cerebrale, sia isolata sia associata a tauopatia limitata alle regioni temporali mediali, oppure a un biomarcatore positivo di tau fosforilata (p-tau) nei fluidi.

Alzheimer presintomatico (AP)

Si riferisce a individui cognitivamente normali che presentano un pattern specifico di biomarcatori associato a un rischio di progressione molto elevato, quasi deterministico. Questo sottogruppo potrebbe essere ridefinito in seguito a studi futuri che identifichino diversi biomarcatori.

Gli esempi di profili di biomarcatori associati a questo caso sono:

• Varianti genetiche autosomiche dominanti altamente penetranti, con un rischio vicino al 100% di sviluppare malattia di Alzheimer clinica nel corso della vita: APP, PSEN1, PSEN2.
• Persone con sindrome di Down.
• Individui omozigoti per l’allele APOE e4 insieme a perdita di funzione di SORL1. In questi profili, l’età e l’età dei genitori sono fattori aggiuntivi da considerare per determinare l’età di insorgenza dell’espressione clinica di AD.
• Modifiche nei biomarcatori della AD sporadica (± anamnesi genetica) associate a un rischio di vita molto elevato di AD clinico, come la combinazione di PET amiloide positivo e PET tau positivo nelle regioni neocorticali.

Malattia di Alzheimer (EA)

Si riferisce a individui con deterioramento cognitivo che soddisfano criteri stabiliti, potendo trovarsi in una fase con perdita di funzionalità (demenza) o in una fase prodromica in cui la funzionalità non è ancora persa.

I criteri stabiliti sono:

• Fenotipi clinici specifici: comuni (sindrome amnesica di tipo ippocampale, afasia logopenica, atrofia corticale posteriore) o meno comuni (sindrome corticobasale, varianti comportamentali e disesecutive).
• Biomarcatori patofisiologici positivi di AD nel liquido cerebrospinale o PET. I biomarcatori plasmatici, come il p-tau 217, potrebbero presto entrare a far parte della valutazione clinica di routine.

Tabella riassuntiva delle differenze tra le due proposte

	Associazione Alzheimer	Gruppo di Lavoro Internazionale
Definición de enfermedad de alzheimer	Basato sulla biologia.	Basato su criteri clinici e biologia.
Diagnóstico clínico	Si richiede la presenza di un biomarcatore fondamentale.	Si richiede biomarcatore e presenza oggettiva di deficit cognitivo.
Ejemplo	Una persona con cognizione normale e biomarcatore fondamentale sarà diagnosticata come EA.	Una persona con cognizione normale e biomarcatore fondamentale sarà considerata a rischio di sviluppare EA.

La spiegazione per questa classificazione menzionata si basa sulla patofisiologia della cascata amiloide. Questo è un modello probabilistico che postula diversi livelli di influenza in funzione del gene APOEε4 insieme ad altri fattori ambientali e patologie.

In questo modello si identificherebbero i portatori di quel gene come individui a rischio e si suggerisce che la progressione verso il deterioramento cognitivo sia correlata con gli altri fattori menzionati. Questi individui a rischio dovrebbero essere seguiti in coorti longitudinali per identificare fattori che possano modulare la progressione verso la demenza. D’altra parte, si potrebbero identificare individui già avviati verso la demenza.

Effetto sulla società

I criteri diagnostici di Alzheimer basati sui biomarcatori potrebbero avere un grande impatto a livello sociale, politico ed economico. In questo lavoro si sostiene la visione clinico-biologica, poiché la considerazione di etichettare i biomarcatori positivi come malattia di Alzheimer o come asintomatici a rischio influenzerà le strategie di gestione adottate dalle istituzioni e dagli individui. La narrazione che si creerà attorno alla comunicazione di questi risultati sarà fondamentale per l’esperienza del paziente.

Una persona cognitivamente normale con biomarcatori positivi di amiloide potrebbe essere interpretata come malata, mentre questi individui in situazione di rischio potrebbero non arrivare mai a sviluppare deterioramento cognitivo.

Un chiaro esempio è visibile nella prescrizione di farmaci. Ad esempio, un individuo che inizia a prendere gantenerumab, un farmaco progettato per l’eliminazione dell’amiloide, la cui efficacia clinica non è stata dimostrata.

Sarebbe benefico per questo individuo ricevere il farmaco per anni senza essere sicuri che ci sarà una progressione, o senza la certezza che questo farmaco abbia effetti sugli aspetti cognitivi e comportamentali?

Al di là di ciò, bisognerebbe considerare il potenziale errore diagnostico, poiché i biomarcatori proteici, come in questo caso, non offrono una distinzione deterministica come quelli genetici, ma probabilistica. Ciò è ancor più rilevante se pensiamo che potrebbe dare luogo a differenze significative tra regioni come il Nord America e l’Europa.

Un esempio dell’impatto sarebbe la diagnosi di un paziente che si reca dal medico con lamentele di memoria benigne dovute ad altri disturbi o all’età e che, con biomarcatori positivi, rappresenterebbe un falso positivo. Questo rischio aumenterebbe se i test venissero commercializzati direttamente al consumatore senza l’intervento di un medico, il che potrebbe portare a un probabile aumento dell’incidenza di diagnosi in persone cognitivamente normali e, di conseguenza, a un maggiore consumo di farmaci per prevenire il deterioramento cognitivo.

I criteri dell’Associazione Alzheimer non avallano l’uso di biomarcatori nelle persone cognitivamente normali, ma risulta poco realistico controllare l’accesso alla diagnosi di malattia di Alzheimer e al trattamento se questo si basa unicamente sui biomarcatori secondo tali criteri. Perciò, sarebbe necessario fornire un messaggio più chiaro su questo tema.

Conclusioni e rilevanza

The International Working Group sostiene la definizione della malattia di Alzheimer come un costrutto clinico-biologico. La diagnosi clinica di Alzheimer si pone di fronte a un fenotipo clinico stabilito e a biomarcatori fisiopatologici che indichino la patologia della malattia di Alzheimer (EA), comprendendo sia le fasi prodromiche (precedenti alla demenza) sia le fasi di demenza, poiché queste fasi farebbero parte del continuum della stessa malattia.

Il International Working Group sconsiglia l’uso di biomarcatori per diagnosticare l’Alzheimer in persone cognitivamente normali, anche in presenza di lamentele soggettive. Invece, propone che tali biomarcatori vengano utilizzati nella ricerca per valutare i rischi futuri, comunicare tali rischi e attuare strategie preventive.

Lo studio di persone cognitivamente normali con biomarcatori positivi è fondamentale per sviluppare algoritmi predittivi e determinare i rischi di progressione. Da questo punto di vista, solo un gruppo ristretto sarebbe considerato presintomatico per varianti genetiche o profili di biomarcatori ad alto rischio, mentre il resto dovrebbe essere classificato come asintomatico a rischio.

Le ricerche future devono concentrarsi sulle persone cognitivamente normali:

1. Da un lato, conducendo studi osservazionali longitudinali per analizzare simultaneamente biomarcatori e fattori di rischio associati allo stile di vita.
2. Dall’altro, la realizzazione di studi clinici di intervento che valutino l’efficacia di trattamenti farmacologici e di altre strategie rivolte alla malattia di Alzheimer.

Autori

Questo lavoro è frutto di uno sforzo collaborativo internazionale di oltre 40 autori. Tra questi si può evidenziare l’autore principale, Bruno Dubois, professore del dipartimento di Neurologia dell’Hospital Salpêtrière e dell’Università Sorbonne di Parigi. Attualmente è ricercatore associato del gruppo FrontLab del Paris Brain Institut nel quale aveva precedentemente svolto il ruolo di ricercatore principale. Il gruppo FrontLab si dedica allo studio della corteccia prefrontale come una regione critica per le funzioni cognitive superiori in salute e in malattia. Inoltre, il professor Dubois ha pubblicato numerosi studi sulle malattie sottocorticali e sulla demenza, ed è uno degli organizzatori del consenso di esperti che lavora sui nuovi criteri diagnostici della malattia di Alzheimer.

Bibliografia

• Dubois B, Villain N, Schneider L, et al. Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct—An International Working Group Recommendation. JAMA Neurol. Published online November 01, 2024. doi:10.1001/jamaneurol.2024.3770

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