Кишечная микробиота и болезнь Альцгеймера: роль оси кишечник — мозг при когнитивном снижении

Клаудия Мендес Родригес анализирует связь кишечной микробиоты и болезни Альцгеймера, уделяя особое внимание роли оси «микробиота — кишечник — мозг» в неврологическом здоровье. В статье рассматривается, как дисбиоз и нейровоспаление определяют связь между кишечной микробиотой и когнитивным снижением, что важно для ранней диагностики и новых терапевтических подходов.

Кишечная микробиота и болезнь Альцгеймера связаны через ось «микробиота — кишечник — мозг» — двунаправленную систему, регулирующую активность мозга и когнитивное состояние.

Дисбиоз и нейровоспаление, обусловленные старением, повышают кишечную проницаемость и накопление бета-амилоида в мозге. Эта связь между кишечной микробиотой и когнитивным снижением позволяет использовать определённые бактерии в качестве биомаркеров для ранней диагностики болезни Альцгеймера (БА) и лёгких когнитивных нарушений (ЛКН).

Введение

Старение сопровождается когнитивными изменениями, которые могут быть частью нормального процесса или быть связаны с нейродегенеративными заболеваниями. Среди них болезнь Альцгеймера — самая частая причина деменции, для которой характерно прогрессирующее ухудшение когнитивных функций. В последние годы вырос интерес к возможной роли кишечной микробиоты в этиологии и прогрессировании этого нейродегенеративного заболевания из-за влияния оси «микробиота — кишечник — мозг».

В этом контексте в статье рассматриваются нормальное и патологическое старение, болезнь Альцгеймера (БА) и возможная связь между кишечной микробиотой и когнитивным снижением.

Нормальное и патологическое старение

При нормальном старении происходит снижение когнитивных функций, не указывающее на патологию: ухудшаются зрительно-конструктивная, процедурная и вербальная память, наблюдаются когнитивная и двигательная замедленность, снижение исполнительных компонентов (рабочей памяти, когнитивной гибкости, семантической беглости и беглости на глаголы), премоторных функций, зрительно-конструктивных, зрительно-перцептивных и зрительно-пространственных способностей, а также называния (García-Cabello et al., 2021; Junqué и Barroso, 2009; Machado et al., 2018).

Однако при патологическом старении когнитивные функции страдают особенно сильно, и когнитивная продуктивность оказывается значительно ниже средней для соответствующего возраста. В зависимости от степени когнитивного снижения выделяют несколько стадий:

• субъективное когнитивное снижение (СКС), при котором пациент субъективно жалуется на когнитивные проблемы, но нейропсихологическая оценка не выявляет признаков нарушений;
• лёгкие когнитивные нарушения (ЛКН), при которых когнитивное снижение есть, но функциональные возможности сохранены;
• и деменция любого типа, при которой выраженное когнитивное снижение сочетается с утратой функциональных возможностей (Junqué и Barroso, 2009).

Болезнь Альцгеймера (БА)

Болезнь Альцгеймера — нейродегенеративное заболевание, при котором когнитивные функции (память, речь, внимание, зрительно-пространственные и зрительно-конструктивные функции, исполнительные функции) и поведение нарушены по сравнению с прежним нормальным уровнем функционирования, что объективно подтверждается протоколом тестов нейропсихологической оценки (Atri, 2019; Junqué и Barroso, 2009).

В частности, при болезни Альцгеймера происходит незаметно начинающееся, медленное и прогрессирующее когнитивное снижение, вызванное амилоидными бляшками и нейрофибриллярными клубками, которые являются биомаркерами заболевания (Jagust, 2018). Что касается стадий, то, согласно приведённой выше классификации, выделяют лёгкие когнитивные нарушения (ЛКН), обусловленные болезнью Альцгеймера, и деменцию при болезни Альцгеймера.

Этиология болезни Альцгеймера многофакторна:

• Одна из причин — генетическая основа. С развитием заболевания связаны мутации различных генов: белка-предшественника амилоида (APP), пресенилина-1 (PSEN1), пресенилина-2 ([PSEN2]; Viña и Sanz-Ros, 2018) и аполипопротеина E ([APOE]; Khodabakhsh et al., 2021).

• Фактор окружающей среды, основанный на эпигенезе (Angelucci et al., 2019).
• Возраст (Megur et al., 2020).
• Нарушение работы иммунной системы (Ahmad et al., 2019).

Значение имеют также социально-демографические переменные: пол, образование, образ жизни, сопутствующие заболевания и психиатрические симптомы (депрессия или тревога) (Megur et al., 2020).

По данным Испанского неврологического общества (SEN), в Испании насчитывается около 800 000 случаев болезни Альцгеймера, и ежегодно в среднем диагностируется 40 000 новых случаев. Кроме того, 80% случаев на лёгких стадиях не диагностированы, а от 30 до 40% всех случаев остаются без диагноза (Instituto Nacional de Estadística, 2022; Pérez, 2019).

Связь между микробиотой и болезнью Альцгеймера (БА)

В последние годы высказывается предположение, что кишечная микробиота может играть роль в этиологии болезни Альцгеймера и даже служить возможным биомаркером, хотя доказательства пока ограничены, а задействованные механизмы изучены не полностью (Megur et al., 2020; Fink и Tamgüney, 2021; Sheng et al., 2023).

Результаты исследований неоднородны: в одних исследованиях обнаружены различия в соотношении и разнообразии бактерий между пациентами с болезнью Альцгеймера и здоровыми людьми (Nagpal et al., 2019; Vogt et al., 2017; Yıldırım et al., 2022), тогда как в других значимых различий в кишечной микробиоте между этими группами не выявлено (Cirstea et al., 2022).

Интерес к этой связи основан на существовании оси «микробиота — кишечник — мозг» — системы двунаправленной связи между кишечником и центральной нервной системой, частично опосредованной блуждающим нервом, которая позволяет микробиоте влиять на активность мозга, выработку нейромедиаторов и когнитивное состояние (Megur et al., 2020; Faulin и Estadella, 2023; Ghosh et al., 2022).

Состав и функции кишечной микробиоты

Кишечная микробиота состоит из множества микроорганизмов, относящихся к разным таксономическим уровням; основные типы — Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria и Verrucomicrobia, а число их генов намного превышает число генов в геноме человека (Queiroz et al., 2022). Среди них наиболее многочисленны Firmicutes и Bacteroidetes, участвующие в важнейших метаболических процессах: обмене углеводов, выработке энергии и обмене аминокислот (Ottman et al., 2012).

Микробиота выполняет в организме ключевые функции: регулирует иммунную систему, участвует в обмене питательных веществ, вырабатывает витамины и защищает от патогенов (Faulin и Estadella, 2023). Однако с возрастом её состав меняется: уменьшается количество полезных бактерий, таких как Lactobacillus, Bifidobacterium, Faecalibacterium или Roseburia, и увеличивается количество других, например Enterobacteriaceae или Clostridium (Queiroz et al., 2022; Ghosh et al., 2022). Этот дисбаланс, называемый дисбиозом, может приводить к повышению кишечной проницаемости, активации иммунной системы и системным воспалительным процессам (Leblhuber et al., 2021; Escobar et al., 2022).

Кишечная микробиота, когнитивные функции и биомаркеры

Кишечный дисбиоз может способствовать нейровоспалению и накоплению β-амилоида (Aβ) — одного из главных патологических маркеров болезни Альцгеймера (Tan et al., 2021; Faulin и Estadella, 2023). В некоторых исследованиях также обнаружены связи между кишечной микробиотой и функциональной связностью мозга: выявлены ассоциации между бактериями, такими как Bacteroides и Prevotella, и областями мозга, участвующими во внимании, узнавании, эпизодической памяти и обработке зрительной или языковой информации (Cooke et al., 2022).

Поскольку нейровоспаление играет ключевую роль в патофизиологии болезни Альцгеймера и лёгких когнитивных нарушений (ЛКН) (Barrio и Martín-Monzón, 2022), изучение оси «микробиота — кишечник — мозг» рассматривается как возможный путь профилактики и лечения заболевания (Queiroz et al., 2022). В этом отношении такие стратегии, как диетические вмешательства, пробиотики или трансплантация фекальной микробиоты, могут помочь восстановить баланс кишечного микробиома и облегчить симптомы болезни Альцгеймера (Faulin и Estadella, 2023).

Кроме того, присутствие β-амилоида в кишечнике пациентов с болезнью Альцгеймера позволяет предположить, что в будущем воспаление кишечника может использоваться как ранний биомаркер заболевания (Molinero et al., 2023).

Научные данные и ось «микробиота — кишечник — мозг»

В ряде исследований результаты показывают, что у людей с когнитивными нарушениями кишечная микробиота изменена: выявлены различия в альфа-разнообразии (видовом богатстве) и бета-разнообразии (структуре бактериального сообщества) по сравнению со здоровыми людьми (Ling et al., 2021; Zhuang et al., 2018; Guo et al., 2021; Liu et al., 2019; Xi et al., 2021).

Хотя микробные профили в разных исследованиях не полностью совпадали, были выявлены общие закономерности изменений в ряде групп бактерий, например колебания Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria и Verrucomicrobia (Liu et al., 2019; Ling et al., 2021; Zhuang et al., 2018). Эти различия частично совпадают с данными предыдущих исследований микробиоты при болезни Альцгеймера (Megur et al., 2020; Nagpal et al., 2019; Vogt et al., 2017; Yadav et al., 2023; Yıldırım et al., 2022).

Также было обнаружено, что некоторые бактерии связаны с когнитивными функциями — памятью, исполнительными функциями, речью и зрительно-пространственными способностями (Zhu et al., 2022; Cooke et al., 2022). Это позволяет предположить, что кишечная микробиота может служить как индикатором когнитивной продуктивности, так и возможной терапевтической мишенью при когнитивном снижении, связанном с болезнью Альцгеймера.

Кроме того, были выявлены различные микроорганизмы, которые могут служить биомаркерами для выявления или дифференциации лёгких когнитивных нарушений (ЛКН) и болезни Альцгеймера (БА), в том числе Actinomycetaceae, Erysipelotrichaceae, Faecalibacterium, Bifidobacterium или Pseudomonas (Liu et al., 2019; Ling et al., 2021; Xi et al., 2021; Zhu et al., 2022). Некоторые бактерии также были связаны с геном APOE4 — одним из главных генетических факторов риска болезни Альцгеймера (Zhu et al., 2022; Camman et al., 2023; Khodabakhsh et al., 2021). Кроме того, выявлены микроорганизмы с возможным неблагоприятным действием, например Pseudomonas (Xi et al., 2021), и другие — с защитным действием, например Eubacterium (Guo et al., 2021).

С другой стороны, кишечный дисбиоз может способствовать воспалительным процессам и накоплению β-амилоида в мозге, что вносит вклад в когнитивное снижение, характерное для заболевания (Faulin и Estadella, 2023; Connell et al., 2022). Эти изменения также связаны со снижением разнообразия кишечного микробиома у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению со здоровыми людьми (Cirstea et al., 2022; Vogt et al., 2017; Yıldırım et al., 2022).

Кишечная микробиота может играть важную роль в этиологии и прогрессировании болезни Альцгеймера, поскольку, по данным ряда исследований, её богатство и структура у пациентов с лёгкими когнитивными нарушениями или болезнью Альцгеймера отличаются от таковых у здоровых людей (Ling et al., 2021; Zhuang et al., 2018). Кроме того, некоторые бактерии связаны с результатами в разных когнитивных функциях и могут использоваться в качестве биомаркеров или терапевтических мишеней. Эти данные открывают новые пути для раннего выявления и разработки профилактических или терапевтических стратегий, основанных на модуляции кишечной микробиоты.

Выводы

Установлено, что кишечный микробиом людей с лёгкими когнитивными нарушениями и деменцией при болезни Альцгеймера отличается от микробиома здоровых участников из-за изменения соотношения большого числа бактерий и выявленного широкого разнообразия. Тем не менее необходимы дополнительные исследования, чтобы получить общий профиль микробиоты при болезни Альцгеймера.

Соответственно, кишечная микробиота может стать новым биомаркером для выявления болезни Альцгеймера и тем самым расширить знания о заболевании. Будущие исследования должны быть направлены на изучение кишечной микробиоты как переменной, позволяющей прогнозировать болезнь Альцгеймера и влиять на её лечение. Для этого нужно изучать стадии, предшествующие деменции при болезни Альцгеймера (субъективное когнитивное снижение (СКС) и лёгкие когнитивные нарушения (ЛКН)), и саму деменцию в лонгитюдном формате, максимально детально оценивая когнитивные функции с помощью стандартизированных нейропсихологических тестов, изучая богатство и структуру в пределах одного таксона и проводя корреляции между микробиотой и когнитивными и клиническими переменными с учётом объективно установленного уровня когнитивного снижения в выборках.

Библиография

• Ahmad, M. H., Fatima, M., y Mondal, A. C. (2019). Influence of microglia and astrocyte activation in the neuroinflammatory pathogenesis of Alzheimer’s disease: Rational insights for the therapeutic approaches. Journal of Clinical Neuroscience, 59, 6-11. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2018.10.034
• Angelucci, F., Čechová, K., Amlerová, J., y Hort, J. (2019). Antibiotics, gut microbiota, and Alzheimer’s disease. Journal of Neuroinflammation, 16(1). https://doi.org/10.1186/s12974-019-1494-4
• Atri, A. (2019). The Alzheimer’s Disease clinical spectrum. Medical Clinics of North America, 103(2), 263-293. https://doi.org/10.1016/j.mcna.2018.10.009
• Barrio, C., Sánchez, S. A., y Martín-Monzón, I. (2022). The Gut microbiota-brain axis, Psychobiotics and its Influence on brain and Behaviour: a systematic review. Psychoneuroendocrinology, 137, 105640. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2021.105640
• Cammann, D., Lu, Y., Cummings, M. J., Zhang, M. L., Cue, J. M., Do, J., Ebersole, J. L., Chen, X., Oh, E. C., Cummings, J. L., y Chen, J. (2023). Genetic correlations between Alzheimer’s disease and gut microbiome genera. Scientific Reports, 13(1). https://doi.org/10.1038/s41598-023-31730-5
• Cirstea, M., Kliger, D., MacLellan, A., Yu, A., Langlois, J., Fan, M., Boroomand, S., Kharazyan, F., Hsiung, R. G. Y., MacVicar, B. A., Chertkow, H., Whitehead, V., Finlay, B. B., y Appel‐Cresswell, S. (2022). The oral and fecal microbiota in a Canadian cohort of Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimer’s Disease, 87(1), 247-258. https://doi.org/10.3233/jad-215520
• Connell, E., Gall, G. L., Pontifex, M. G., Sami, S., Cryan, J. F., Clarke, G., Müller, M., y Vauzour, D. (2022). Microbial-derived metabolites as a risk factor of age-related cognitive decline and dementia. Molecular Neurodegeneration, 17(1). https://doi.org/10.1186/s13024-022-00548-6
• Cooke, M., Catchlove, S., y Tooley, K. L. (2022). Examining the influence of the human gut microbiota on cognition and stress: A Systematic Review of the literature. Nutrients, 14(21), 4623. https://doi.org/10.3390/nu14214623
• Escobar, Y. H., O’Piela, D., Wold, L. E., y Mackos, A. (2022). Influence of the Microbiota-Gut-Brain axis on cognition in Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer’s Disease, 87(1), 17-31. https://doi.org/10.3233/jad-215290
• Faulin, T. D. E. S., y Estadella, D. (2023). ALZHEIMER’S DISEASE AND ITS RELATIONSHIP WITH THE MICROBIOTA-GUT-BRAIN AXIS. Arquivos De Gastroenterologia, 60(1), 144-154. https://doi.org/10.1590/s0004-2803.202301000-17
• Fink, A., Doblhammer, G., y Tamgüney, G. (2021). Recurring gastrointestinal infections increase the risk of dementia. Journal of Alzheimer’s Disease, 84(2), 797-806. https://doi.org/10.3233/jad-210316
• Garcia-Cabello, E., Gonzalez‐Burgos, L., Pereira, J. B., Hernández‐Cabrera, J. A., Westman, E., Volpe, G., Barroso, J., y Ferreira, D. (2021). The cognitive connectome in healthy aging. Frontiers in Aging Neuroscience, 13. https://doi.org/10.3389/fnagi.2021.694254
• Ghosh, T. S., Shanahan, F., y O’Toole, P. W. (2022). The gut microbiome as a modulator of healthy ageing. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 19(9), 565-584. https://doi.org/10.1038/s41575-022-00605-x
• Guo, M., Peng, J., Huang, X., Xiao, L., Huang, F., y Zuo, Z. (2021). Gut microbiome features of Chinese patients newly diagnosed with Alzheimer’s disease or mild cognitive impairment. Journal of Alzheimer’s Disease, 80(1), 299-310. https://doi.org/10.3233/jad-201040
• Instituto Nacional de Estadística (2022). Las cifras del Alzheimer en España: número de personas y mortalidad. Recuperado del Instituto Nacional de Estadística.
• Jagust, W. J. (2018). Imaging The Evolution and Pathophysiology of Alzheimer Disease. Nature Reviews Neuroscience, 19(11), 687-700. https://doi.org/10.1038/s41583-018-0067-3
• Junqué, C., y Barroso, J., (2009). Manual de neuropsicología. Síntesis.
• Khodabakhsh, P., Bazrgar, M., Dargahi, L., Mohagheghi, F., Taei, A. A., Parvardeh, S., y Ahmadiani, A. (2021). Does Alzheimer’s disease stem in the gastrointestinal system? Life Sciences, 287, 120088. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2021.120088
• Leblhuber, F., Ehrlich, D., Steiner, K., Geisler, S., Fuchs, D., Lanser, L., y Kurz, K. (2021). The immunopathogenesis of Alzheimer’s disease is related to the composition of gut microbiota. Nutrients, 13(2), 361. https://doi.org/10.3390/nu13020361
• Ling, Z., Zhu, M., Yan, X., Cheng, Y., Shao, L., Liu, X., Jiang, R., y Wu, S. (2021). Structural and functional dysbiosis of fecal microbiota in Chinese patients with Alzheimer’s disease. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 8. https://doi.org/10.3389/fcell.2020.634069
• Liu, P., Wu, L., Peng, G., Han, Y., Tang, R., Ge, J., Zhang, L., Jia, L., Yue, S., Zhou, K., Li, L., Luo, B., y Wang, B. (2019). Altered microbiomes distinguish Alzheimer’s disease from amnestic mild cognitive impairment and health in a Chinese cohort. Brain, Behavior, and Immunity, 80, 633-643. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2019.05.008
• Machado, A., Barroso, J., Molina, Y., Nieto, A., Díaz-Flores, L., Westman, E., y Ferreira, D. (2018). Proposal for a hierarchical, multidimensional, and multivariate approach to investigate cognitive aging. Neurobiology of Aging, 71, 179–188. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2018.07.017
• Megur, A., Baltriukienė, D., Bukelskienė, V., y Burokas, A. (2020). The Microbiota–Gut–Brain axis and Alzheimer’s Disease: neuroinflammation is to blame? Nutrients, 13(1), 37. https://doi.org/10.3390/nu13010037
• Molinero, N., Antón, A., Hernández, F., Ávila, J., Bartolomé, B., y Moreno‐Arribas, M. V. (2023). Gut microbiota, an additional hallmark of human aging and neurodegeneration. Neuroscience, 518, 141-161. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2023.02.014
• Nagpal, R., Neth, B. J., Wang, S., Craft, S., y Yadav, H. (2019). Modified Mediterranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer’s disease markers in subjects with mild cognitive impairment. EBioMedicine, 47, 529-542. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.08.032
• Ottman, N., Smidt, H., De Vos, W. M., y Belzer, C. (2012). The function of our microbiota: who is out there and what do they do? Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2. https://doi.org/10.3389/fcimb.2012.00104
• Pérez, A. (2019). 21 de septiembre: Día mundial de la Enfermedad de Alzheimer [Archivo PDF]. https://www.sen.es/saladeprensa/pdf/Link280.pdf
• Queiroz, S. A. L., Ton, A. M. M., De Melo Costa Pereira, T., Campagnaro, B. P., Martinelli, L., Picos, A., Campos‐Toimil, M., y Vasquez, E. C. (2022). The Gut Microbiota-Brain Axis: a new frontier on neuropsychiatric disorders. Frontiers in Psychiatry, 13. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.872594
• Sheng, C., Du, W., Liu, Y., Xu, P., Ding, Q., Xue, C., Jia, S., y Wang, X. (2023). An integrated neuroimaging-omics approach for the gut-brain communication pathways in Alzheimer’s disease. Frontiers in Aging Neuroscience, 15. https://doi.org/10.3389/fnagi.2023.1211979
• Tan, L. Y., Yeo, X. Y., Bae, H., Lee, D. P. S., Ho, R., Kim, J. E., Jo, D., y Jung, S. (2021). Association of gut microbiome dysbiosis with neurodegeneration: Can Gut Microbe-Modifying Diet prevent or alleviate the symptoms of neurodegenerative diseases? Life, 11(7), 698. https://doi.org/10.3390/life11070698
• Viña, J., y Sanz-Ros, J. (2018). Alzheimer’s disease: Only prevention makes sense. European Journal of Clinical Investigation, 48(10). https://doi.org/10.1111/eci.13005
• Vogt, N., Kerby, R. L., Dill‐McFarland, K. A., Harding, S., Merluzzi, A. P., Johnson, S. C., Carlsson, C. M., Asthana, S., Zetterberg, H., Blennow, K., Bendlin, B. B., y Rey, F. E. (2017). Gut microbiome alterations in Alzheimer’s disease. Scientific Reports, 7(1). https://doi.org/10.1038/s41598-017-13601-y
• Xi, J., Ding, D., Zhu, H., Wang, R., Su, F., Wu, W., Xiao, Z., Liang, X., Zhao, Q., Hong, Z., Fu, H., y Xiao, Q. (2021). Disturbed microbial ecology in Alzheimer’s disease: Evidence from the gut microbiota and fecal metabolome. BMC Microbiology, 21(1). https://doi.org/10.1186/s12866-021-02286-z
• Yadav, H., Jaldhi, Bhardwaj, R., Anamika, A., Bakshi, A., Gupta, S., y Maurya, S. K. (2023). Unveiling the role of gut-brain axis in regulating neurodegenerative Diseases: A Comprehensive review. Life Sciences, 330, 122022. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2023.122022
• Yıldırım, S., Nalbantoğlu, U., Bayraktar, A., Ercan, F. B., Gündoğdu, A., Velioğlu, H. A., Göl, M., Ekinci, A., Koç, F., Gülpınar, E. A., Kadak, K. S., Arıkan, M., Mardinoğlu, A., Koçak, M., Köseoğlu, E., y Hanoğlu, L. (2022). Stratification of the gut microbiota composition landscape across the Alzheimer’s disease continuum in a Turkish cohort. MSystems, 7(1). https://doi.org/10.1128/msystems.00004-22
• Zhu, Z., Ma, X., Wu, J., Xiao, Z., Wu, W., Ding, S., Lv, Z., Liang, X., Luo, J., Ding, D., y Zhao, Q. (2022). Altered gut microbiota and its clinical relevance in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: Shanghai Aging Study and Shanghai Memory Study. Nutrients, 14(19), 3959. https://doi.org/10.3390/nu14193959
• Zhuang, Z., Shen, L., Li, W., Fu, X., Zeng, F., Gui, L., Lü, Y., Cai, M., Zhu, C., Tan, Y., Zheng, P., Li, H., Zhu, J., Zhou, H., Bu, X., y Wang, Y. (2018). Gut microbiota is altered in patients with Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimer’s Disease, 63(4), 1337-1346. https://doi.org/10.3233/jad-180176

Если вам понравилась эта статья о кишечной микробиоте и болезни Альцгеймера: роли оси «кишечник — мозг» при когнитивном снижении, вас наверняка заинтересуют эти статьи NeuronUP: