La dottoranda Marta Arbizu sviluppa come la connettività cerebrale agisca come marcatore precoce nell’Alzheimer e perché il futuro della neuromodulazione nell’Alzheimer è orientato verso un approccio guidato dalle reti.
Oltre l’amiloide: approfondiamo la comprensione dell’Alzheimer
Negli ultimi anni, il trattamento farmacologico della malattia di Alzheimer (MA) ha registrato importanti progressi con l’arrivo di terapie immunologiche mirate contro l’amiloide-β. Alcuni di questi farmaci hanno ottenuto una riduzione significativa del carico amiloide cerebrale.
Sebbene sia vero che molti farmaci sono riusciti a rimuovere le placche di beta-amiloide e si sappia che, pur scomparendo le placche, la malattia non si inverte; quando il farmaco viene somministrato in fasi molto precoci della malattia e senza un deterioramento cognitivo significativo, la sua efficacia può ridurre notevolmente la velocità di declino in queste traiettorie neurodegenerative.
Un recente articolo pubblicato sulla rivista Brain (Pini et al., 2025) propone un’alternativa innovativa a questo dilemma: considerare non solo le fasi precliniche della malattia affinché i farmaci siano efficaci, ma anche incorporare la connettività cerebrale come un bersaglio terapeutico, capace di spiegare i cambiamenti nella biologia molecolare-cerebrale e nella cognizione compromessa.
Cosa intendiamo per connettività cerebrale? Una visione a microscala e multiscala
La connettività cerebrale si riferisce al modo in cui le diverse regioni del cervello comunicano tra loro, ma questo concetto non si limita a un unico livello di organizzazione.
A microscala, la connettività riflette processi sinaptici e neuronali di base: l’efficacia delle sinapsi, l’integrità degli assoni e la dinamica locale delle popolazioni neuronali. Alterazioni in questi meccanismi, come la perdita sinaptica indotta dalla tau, costituiscono uno dei substrati precoci del deterioramento cognitivo nell’Alzheimer.
A scala macroscopica o multiscala, queste interazioni locali si organizzano in reti cerebrali distribuite, che integrano molteplici regioni distanti per sostenere funzioni complesse come la memoria episodica, l’attenzione o il controllo esecutivo. La connettività cerebrale su macroscala, in questo senso, funge da ponte tra il microscopico (sinapsi, neuroni) e il sistemico (reti funzionali e strutturali).
Multimodalità e non invasività: una ventaja clave
Una delle grandi forze dello studio della connettività cerebrale è che può essere valutata mediante tecniche non invasive e multimodali, tra cui spiccano:
- Risonanza magnetica funzionale a riposo (fMRI), che permette di studiare la sincronizzazione funzionale tra regioni cerebrali.
- Tecniche di diffusione, che caratterizzano la connettività strutturale della sostanza bianca (DTI).
- Elettroencefalografia (EEG) e magnetoencefalografia (MEG), che forniscono informazioni temporali ad alta risoluzione sulla dinamica delle reti.
L’integrazione di queste modalità permette una caratterizzazione più completa del connettoma umano, combinando informazioni strutturali, funzionali e temporali senza necessità di procedure invasive, cosa particolarmente rilevante in popolazioni in cui lo sviluppo della malattia è altamente dinamico, come nei pazienti con Alzheimer.
La connettività come marcatore precoce e sensibile
Uno degli argomenti più solidi dell’articolo è che le alterazioni nella connettività cerebrale compaiono in fasi molto precoci del continuum della malattia di Alzheimer, anche prima che si rilevi atrofia cerebrale o deterioramento cognitivo manifesto.
Studi su portatori giovani di mutazioni genetiche associate all’Alzheimer familiare, così come su persone con rischio genetico (APOE ε4), mostrano cambiamenti nelle reti cerebrali decenni prima della comparsa dei sintomi. Ciò colloca la connettività funzionale come un marcatore particolarmente sensibile per le fasi precliniche (Aponte et al., 2025).
Reti cerebrali e propagazione della patologia
L’articolo sottolinea che la distribuzione spaziale dell’amiloide e, soprattutto, della proteina tau, segue l’architettura delle reti cerebrali. Le regioni maggiormente connesse tendono a mostrare schemi simili di accumulo patologico.
Inoltre, la connettività non si altera in modo lineare (Schultz et al., 2017), poiché in fasi molto precoci può osservarsi iperconnettività, possibilmente come meccanismo compensatorio. Man mano che la malattia progredisce e si accumula tau, compare una progressiva ipoconnettività e interruzione delle reti.
Comprendere questa dinamica risulta fondamentale per progettare trattamenti adeguati a ogni fase della malattia.
Un fenomeno plastico y potencialmente modulable
A differenza di altri biomarcatori più statici, la connettività cerebrale è plastica. Studi in altre patologie neurologiche, così come ricerche con stimolazione cerebrale non invasiva nell’Alzheimer, mostrano che le reti possono riorganizzarsi e normalizzarsi parzialmente, associandosi a miglioramenti cognitivi transitori.
Questa plasticità apre la porta a strategie terapeutiche combinate, dove i trattamenti farmacologici si completano con interventi diretti a rafforzare o stabilizzare le reti cerebrali.
Ottenere un programma di stimolazione cognitiva per i malati di Alzheimer
Verso una stimolazione cerebrale guidata dalle reti
Da questa prospettiva, il futuro della neuromodulazione nell’Alzheimer punta su un approccio guidato dalle reti, in cui gli obiettivi di stimolazione non siano definiti unicamente da coordinate anatomiche isolate, ma dall’organizzazione e dallo stato funzionale di reti cerebrali specifiche.
La combinazione di connettività cerebrale e stimolazione non invasiva permetterebbe di selezionare target personalizzati, adattare l’intervento alla fase della malattia e monitorare la risposta terapeutica a livello di reti, avanzando verso una neuromodulazione veramente di precisione.
Integrare genetica, exposoma y clínica
Un altro aspetto innovativo è la capacità della connettività di agire come punto di convergenza tra:
- Fattori genetici (come APOE o rischio poligenico),
- Fattori ambientali (inquinamento, stile di vita),
- Processi biologici (infiammazione, danno sinaptico).
Da questa prospettiva, la malattia di Alzheimer si intende come un disturbo dei sistemi, dove le reti cerebrali riflettono la interazione cumulativa di molteplici fattori di rischio nel corso della vita.
¿Puede la conectividad ser un endpoint en ensayos clínicos?
Attualmente, nessuno studio farmacologico sull’Alzheimer utilizza la connettività cerebrale come criterio principale di efficacia. Tuttavia, gli autori sostengono che potrebbe svolgere un ruolo chiave come endpoint intermedio, permettendo:
- Individuare effetti terapeutici prima che si osservino cambiamenti clinici.
- Migliorare la stratificazione dei pazienti.
- Valutare l’impatto dei trattamenti sull’organizzazione funzionale del cervello.
Sebbene persistano sfide metodologiche (standardizzazione, interpretazione clinica), l’evidenza accumulata indica un enorme potenziale traslazionale.
Connettività cerebrale e eccellenza nella ricerca in España
In questo contesto, la Spagna conta su gruppi di riferimento internazionale nello studio della connettività cerebrale. Tra questi spicca il Laboratorio di Neuroimmagine Computazionale, fondato dal Dr. Jesús M. Cortés, professore di Ikerbasque e Direttore della Ricerca in NeuronUP. Questo laboratorio è stato pioniere nell’analisi multiscala della connettività cerebrale e nella sua applicazione clinica in diverse patologie neurologiche, contribuendo allo sviluppo di approcci integrativi che collegano neuroimmagine, cognizione e riabilitazione.
Quali implicazioni ha questo approccio per NeuronUP?
En NeuronUP lavoriamo da una visione integratrice della salute cerebrale. La proposta della connettività come marcatore funzionale si integra in modo naturale con piattaforme di valutazione e riabilitazione cognitiva digitale, poiché permette:
- Mettere in relazione i cambiamenti nelle prestazioni cognitive con modificazioni nelle reti cerebrali.
- Personalizzare le interventi tenendo conto della vulnerabilità e della resilienza di ogni paziente.
- Completare i progressi biomedici con programmi di stimolazione che sfruttino la plasticità cerebrale.
La connettività agisce così come un ponte tra la biologia, la cognizione e l’intervento terapeutico.
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Bibliografia
- Aponte, C., Jimenez-Marin, A., Razkin, M., Ochoa Gómez, J. F., Tobón, C., Erramuzpe, A., Diez, I., Aguillon-Niño, D., & Cortes, J. M. (2025, April 15). Subregional functional connectivity of the precuneus as a preclinical biomarker in Alzheimer’s disease (Version 1) [Preprint]. medRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.04.15.25325852v1
- CompNeuroBilbao. (n.d.). CompNeuroBilbao (Computational Neuroimaging Lab). Consultato il 18 dicembre 2025 da https://compneurobilbao.eus/
- Pini, L., Allali, G., Imbimbo, B. P., Germani, M., & Corbetta, M. (2025). Brain connectivity as a new target for Alzheimer’s disease therapy? Brain. Advance online publication. https://doi.org/10.1093/brain/awaf404
- Schultz, A. P., Chhatwal, J. P., Hedden, T., Mormino, E. C., Hanseeuw, B. J., Sepulcre, J., Huijbers, W., LaPoint, M., Buckley, R. F., Johnson, K. A., & Sperling, R. A. (2017). Phases of hyperconnectivity and hypoconnectivity in the default mode and salience networks track with amyloid and tau in clinically normal individuals. Journal of Neuroscience, 37(16), 4323–4331. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3263-16.2017
Domande frequenti sulla connettività cerebrale nell’Alzheimer
1. Cos’è la connettività cerebrale nella malattia di Alzheimer e perché è rilevante?
La connettività cerebrale descrive come diverse regioni del cervello comunicano tra loro e si organizzano in reti. Nell’Alzheimer, può agire da ponte tra cambiamenti biologici (per esempio, perdita sinaptica) e alterazioni cognitive.
2. Come si misura la connettività cerebrale in modo non invasivo?
Può essere valutata con fMRI a riposo (sincronizzazione funzionale), DTI (connettività strutturale della sostanza bianca) e EEG/MEG (dinamica temporale delle reti). L’integrazione multimodale offre una caratterizzazione più completa del connettoma senza procedure invasive.
3. Perché la connettività cerebrale può essere un biomarcatore precoce (preclinico) dell’Alzheimer?
L’articolo sottolinea che le alterazioni della connettività compaiono in fasi molto precoci, anche prima dell’atrofia o del deterioramento cognitivo manifesto. Sono stati osservati cambiamenti decenni prima in persone con mutazioni associate e a rischio genetico (APOE ε4).
4. Cosa significa iperconnettività e perché poi appare ipoconnettività nell’Alzheimer?
La connettività può mostrare iperconnettività in fasi molto precoci, possibilmente come compensazione. Con la progressione e l’accumulo di tau può comparire una progressiva ipoconnettività e la disgregazione delle reti, aspetto chiave per adattare i trattamenti per fase.
5. Come si relazionano tau e amiloide con la propagazione attraverso le reti cerebrali?
Si descrive che la distribuzione spaziale dell’amiloide e, soprattutto, della tau segue l’architettura delle reti cerebrali: le regioni più connesse tendono a mostrare schemi simili di accumulo patologico.
6. Cos’è la neuromodulazione “network-driven” nell’Alzheimer e cosa apporta?
È un approccio che definisce bersagli di stimolazione in base all’organizzazione e allo stato funzionale di reti specifiche, non solo in base a coordinate anatomiche. La combinazione di connettività e stimolazione non invasiva permetterebbe di personalizzare i bersagli, adattarli per fase e monitorare la risposta a livello di reti.
7. La connettività cerebrale può essere usata come endpoint negli studi clinici sull’Alzheimer?
Attualmente non viene utilizzata come criterio principale negli studi farmacologici, ma potrebbe funzionare come endpoint intermedio: rilevare effetti terapeutici prima di cambiamenti clinici, migliorare la stratificazione e misurare l’impatto sull’organizzazione funzionale del cervello.
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