Болезнь Альцгеймера как клинико-биологический конструкт: рекомендация международной рабочей группы

Антонио Хавьер Сутиль представляет в этой статье наиболее важные данные исследования «Болезнь Альцгеймера как клинико-биологический конструкт: рекомендация международной рабочей группы».

Изменение диагностических критериев болезни Альцгеймера

Недавно Ассоциация Альцгеймера предложила изменить диагностические критерии болезни Альцгеймера так, чтобы они основывались исключительно на биологических данных. Это означало бы возможность диагностировать болезнь Альцгеймера (БА) у когнитивно здоровых людей с биомаркерами. Это может иметь большое влияние на общество, поскольку в то же время эти новые предлагаемые критерии не рекомендуются для когнитивно здоровых людей, что ставит новые важные вопросы, требующие решения.

С одной стороны, это оказало бы большое влияние на исследовательскую среду. За последние десятилетия данные о связанных биомаркерах накапливались, что позволило сменить парадигму — от посмертных исследований к возможности изучать развитие болезни с более ранних стадий. Этот сдвиг способствовал росту не только наблюдательных исследований, но и клинических испытаний, позволяя проводить динамический мониторинг in vivo.

Однако это также повлияло бы на клиническую практику, где применение биомаркеров считается особенно важным, так как ожидается, что они дадут информацию о патологическом поражении или нейродегенеративном процессе. 

Биомаркеры при болезни Альцгеймера

Тем не менее так называемых основных биомаркеров сами по себе недостаточно, чтобы объяснить все механизмы, лежащие в основе болезни. В частности, в клинической практике такие биомаркеры, как тау или амилоид, служили бы подтверждением или опровержением клинического подозрения на диагноз. Это связано с большой неоднородностью случаев.

Например, описаны посмертные исследования, в которых мозг человека имел поражения, хотя при жизни у него не было когнитивного или функционального снижения. Кроме того, из-за распространённости сопутствующих нейродегенеративных патологий обнаружение новых биомаркеров может скорее запутать, чем прояснить картину. Так происходит потому, что, согласно логике новых критериев, такие биомаркеры, вероятно, приведут к одновременной диагностике нескольких нейродегенеративных заболеваний у когнитивно здорового человека.

Авторы работы утверждают, что значение биомаркеров зависит от контекста, поскольку сами по себе они не могут определить болезнь. Предлагается интегрировать вклад биомаркеров с клинической перспективой, особенно при оценке наличия или отсутствия когнитивного нарушения.

Соответственно, в рассматриваемой работе предлагается пересмотреть определение, предложенное Ассоциацией Альцгеймера. Также даётся альтернативное определение на основе клинико-биологического конструкта, которое стремится точнее согласовать существующие данные о биомаркерах.

Возможные случаи

Чтобы точнее изложить отстаиваемую здесь позицию, рассмотрим три возможных случая получения положительных биомаркеров и то, как рекомендуется интерпретировать каждую ситуацию.

Бессимптомный риск болезни Альцгеймера

Речь идёт о когнитивно здоровых людях, у которых есть риск развития когнитивного нарушения из-за специфического профиля биомаркеров. Этот риск прогрессирования выше, чем у людей без биомаркеров. Такой случай не считается болезнью Альцгеймера, поскольку не является показателем, определяющим будущее прогрессирование. 

Связанный профиль биомаркеров: церебральный амилоидоз, изолированный или в сочетании с таупатией, ограниченной медиальными височными областями, либо положительный биомаркер фосфорилированного тау (p-tau) в биологических жидкостях.

Пресимптоматическая болезнь Альцгеймера

Речь идёт о когнитивно здоровых людях со специфическим паттерном биомаркеров, связанным с очень высоким риском прогрессирования, почти детерминированным. Эта подгруппа может быть пересмотрена по мере появления будущих исследований, выявляющих другие биомаркеры.

Примеры профилей биомаркеров, связанных с этим случаем:

• Высокопенетрантные аутосомно-доминантные генетические варианты с риском развития клинической болезни Альцгеймера в течение жизни, близким к 100%: APP, PSEN1, PSEN2.
• Люди с синдромом Дауна.
• Гомозиготы по аллелю APOE e4 в сочетании с потерей функции SORL1. В этих профилях возраст и возраст родителей — дополнительные факторы для определения возраста начала клинических проявлений БА.
• Изменения биомаркеров спорадической БА (± генетический анамнез), связанные с очень высоким пожизненным риском клинической БА, например сочетание положительной амилоидной ПЭТ и положительной тау-ПЭТ в неокортикальных областях.

Болезнь Альцгеймера (БА)

Речь идёт о людях с когнитивным нарушением, соответствующих установленным критериям; они могут находиться на стадии с утратой функциональности (деменция) или на продромальной стадии, когда функциональность ещё сохранена.

Установленные критерии:

• Специфические клинические фенотипы: распространённые (амнестический синдром гиппокампального типа, логопеническая афазия, задняя корковая атрофия) или редкие (кортикобазальный синдром, поведенческий и дизэкзекутивный варианты).
• Положительные патофизиологические биомаркеры БА в спинномозговой жидкости или на ПЭТ. Плазменные биомаркеры, такие как p-tau 217, вскоре могут стать частью рутинной клинической оценки.

Сводная таблица различий между двумя предложениями

	Ассоциация Альцгеймера	Международная рабочая группа (International Working Group)
Определение болезни Альцгеймера	На основе биологии.	На основе клинических критериев и биологии.
Клинический диагноз	Требуется наличие основного биомаркера.	Требуются биомаркер и объективное наличие когнитивного дефицита.
Пример	Человеку с нормальной когницией и основным биомаркером будет поставлен диагноз БА.	Человек с нормальной когницией и основным биомаркером будет считаться находящимся в группе риска БА.

Объяснение этой классификации основано на патофизиологии амилоидного каскада. Это вероятностная модель, постулирующая разные уровни влияния в зависимости от гена APOEε4 в сочетании с другими факторами среды и патологиями.

В этой модели носители данного гена рассматриваются как люди группы риска, а прогрессирование к когнитивному нарушению связывается с другими упомянутыми факторами. Этих людей следует наблюдать в лонгитюдных когортах, чтобы выявить факторы, способные модулировать прогрессирование к деменции. С другой стороны, можно было бы выявить людей, уже находящихся на пути к деменции.

Влияние на общество

Диагностические критерии болезни Альцгеймера на основе биомаркеров могут иметь большое социальное, политическое и экономическое влияние. Авторы работы отстаивают клинико-биологический подход, поскольку то, будут ли люди с положительными биомаркерами считаться больными болезнью Альцгеймера или бессимптомными людьми группы риска, повлияет на стратегии совладания, принимаемые учреждениями и людьми. Нарратив, складывающийся вокруг сообщения этих результатов, будет иметь ключевое значение для опыта пациента.

Когнитивно здоровый человек с положительными биомаркерами амилоида может восприниматься как больной, тогда как у этих людей группы риска когнитивное нарушение может так никогда и не развиться.

Наглядный пример — приём препаратов. Например, человек начинает принимать гантенерумаб — препарат, разработанный для выведения амилоида, но клиническая эффективность которого не доказана.

Было бы полезно этому человеку годами получать лекарство, не будучи уверенным в том, что прогрессирование произойдёт, и без уверенности, что лекарство повлияет на когнитивные и поведенческие аспекты?

Помимо этого, нужно учитывать возможность диагностической ошибки, поскольку белковые биомаркеры, как в данном случае, дают не детерминированное, как генетические, а вероятностное разграничение. Это ещё важнее, если учесть, что могут возникнуть значительные различия между регионами, например Северной Америкой и Европой.

Пример такого влияния — диагноз пациента, который обращается к врачу с доброкачественными жалобами на память из-за других расстройств или возраста и при положительных биомаркерах оказывается ложноположительным случаем. Этот риск возрастёт, если тесты будут продаваться напрямую потребителю без участия врача, что может привести к вероятному росту числа диагнозов у когнитивно здоровых людей и, следовательно, к большему потреблению препаратов для профилактики когнитивного снижения.

Критерии Ассоциации Альцгеймера не одобряют использование биомаркеров у когнитивно здоровых людей, но контролировать доступ к диагнозу болезни Альцгеймера и лечению, если они основаны только на биомаркерах согласно этим критериям, нереалистично. Поэтому необходимо более чёткое послание по этому вопросу.

Выводы и значимость

Международная рабочая группа (International Working Group) отстаивает определение болезни Альцгеймера как клинико-биологической сущности. Клинический диагноз болезни Альцгеймера ставится при установленном клиническом фенотипе и патофизиологических биомаркерах, указывающих на патологию болезни Альцгеймера (БА), и охватывает как продромальные фазы (до деменции), так и стадии деменции, поскольку эти фазы являются частью континуума одного и того же заболевания.

Международная рабочая группа не рекомендует использовать биомаркеры для диагностики болезни Альцгеймера у когнитивно здоровых людей, даже при субъективных жалобах. Вместо этого предлагается использовать эти биомаркеры в исследованиях для оценки будущих рисков, информирования об этих рисках и реализации профилактических стратегий.

Изучение когнитивно здоровых людей с положительными биомаркерами — ключ к разработке прогностических алгоритмов и определению рисков прогрессирования. С этой точки зрения лишь небольшая группа будет считаться пресимптоматической из-за генетических вариантов или профилей биомаркеров высокого риска, а остальных следует относить к бессимптомным людям группы риска.

Будущие исследования должны сосредоточиться на когнитивно здоровых людях:

1. с одной стороны, проводить лонгитюдные наблюдательные исследования для одновременного анализа биомаркеров и факторов риска, связанных с образом жизни;
2. с другой стороны, проводить интервенционные клинические испытания, оценивающие эффективность фармакологического лечения и других стратегий, направленных на болезнь Альцгеймера.

Авторы

Эта работа — результат международного сотрудничества более 40 авторов. Среди них можно выделить первого автора, Бруно Дюбуа, профессора кафедры неврологии больницы Сальпетриер и Университета Сорбонны в Париже. В настоящее время он является ассоциированным исследователем группы FrontLab Парижского института мозга (Paris Brain Institute), где ранее был ведущим исследователем. Группа FrontLab изучает префронтальную кору как критически важную область для высших когнитивных функций в норме и при болезни. Кроме того, профессор Дюбуа опубликовал многочисленные исследования о подкорковых заболеваниях и деменции и является одним из организаторов экспертного консенсуса, работающего над новыми диагностическими критериями болезни Альцгеймера.

Библиография

• Dubois B, Villain N, Schneider L, et al. Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct—An International Working Group Recommendation. JAMA Neurol. Published online November 01, 2024. doi:10.1001/jamaneurol.2024.3770

Если вам понравилась эта статья блога о болезни Альцгеймера как клинико-биологическом конструкте: рекомендации международной рабочей группы, вас наверняка заинтересуют эти статьи NeuronUP: