Microbiota intestinal e Alzheimer: papel do eixo intestino-cérebro na deterioração cognitiva

Claudia Méndez Rodríguez analisa a microbiota intestinal e Alzheimer, destacando o papel do eixo microbiota-intestino-cérebro na saúde neurológica. O texto explora como a disbiose e a neuroinflamação condicionam a relação entre a microbiota intestinal e a deterioração cognitiva para o diagnóstico precoce e novas vias terapêuticas.

A microbiota intestinal e Alzheimer se vinculam mediante o eixo microbiota-intestino-cérebro, um sistema bidirecional que regula a atividade cerebral e o estado cognitivo.

A disbiose e a neuroinflamação derivadas do envelhecimento incrementam a permeabilidade intestinal e o acúmulo de beta-amiloide no cérebro. Esta relação entre a microbiota intestinal e a deterioração cognitiva permite utilizar bactérias específicas como biomarcadores para o diagnóstico precoce da doença de Alzheimer (EA) e do comprometimento cognitivo leve (CCL).

Introdução

O envelhecimento está associado a alterações cognitivas que podem fazer parte do processo normal ou estar relacionadas com patologias neurodegenerativas. Entre elas, a doença de Alzheimer é a causa mais frequente de demência e caracteriza-se por um declínio progressivo das funções cognitivas. Nos últimos anos, aumentou o interesse pelo possível papel da microbiota intestinal na etiologia e progressão desta doença neurodegenerativa, devido à influência do eixo microbiota-intestino-cérebro.

Neste contexto, o presente artigo revisa o envelhecimento normal e patológico, a doença de Alzheimer (EA) e a possível relação entre a microbiota intestinal e a deterioração cognitiva.

Envelhecimento normal y patológico

No envelhecimento normal verifica-se um declínio das funções cognitivas sem indicar patologia: apresenta um menor desempenho da memória visoconstrutiva, procedimental e verbal, lentificação cognitiva e motora, deterioração de componentes executivos (memória de trabalho, flexibilidade cognitiva, e fluência semântica e de ações), funções premotoras, capacidades visoconstrutivas, visoperceptivas e visoespaciais, e denominação (García-Cabello, et al., 2021; Junqué y Barroso, 2009; Machado et al., 2018).

No entanto, no envelhecimento patológico as funções cognitivas ficam especialmente comprometidas, de forma que o desempenho cognitivo está muito abaixo da média correspondente à idade. Em função do nível de deterioração cognitiva podem diferenciar-se vários estádios:

• comprometimento cognitivo subjetivo (DCS), caracterizado por queixas cognitivas subjetivas do paciente sem evidência de comprometimento cognitivo na avaliação neuropsicológica;
• comprometimento cognitivo leve (CCL), no qual existe um comprometimento cognitivo com preservação da capacidade funcional;
• e demência de qualquer tipo, na qual há um elevado comprometimento cognitivo juntamente com a perda da capacidade funcional (Junqué y Barroso, 2009).

La enfermedad de Alzheimer (EA)

A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa na qual as funções cognitivas (memória, linguagem, atenção, funções visoespaciais e visoconstrutivas, e funções executivas) e o comportamento se encontram alterados, em comparação com um nível prévio de funcionamento normal, e objetivado mediante o protocolo de provas de uma avaliação neuropsicológica (Atri, 2019; Junqué y Barroso, 2009).

Concretamente, no Alzheimer verifica-se um comprometimento cognitivo de forma insidiosa, lenta e progressiva devido à existência de placas amiloides e emaranhados neurofibrilares, que são biomarcadores da patologia (Jagust, 2018). Quanto aos estádios, seguindo a classificação anteriormente mencionada, existem o comprometimento cognitivo leve (CCL) devido à doença de Alzheimer e demência causada pelo Alzheimer.

A etiologia do Alzheimer é multifatorial:

• Uma delas responde à base genética. Diferentes mutações genéticas estão associadas ao aparecimento da patologia: proteína precursora amiloide (APP), presenilina-1 (PSEN1), presenilina-2 ([PSEN2]; Viña y Sanz-Ros, 2018) e Apolipoproteína E ([APOE]; Khodabakhsh et al., 2021).

• O fator ambiental baseado na epigênese (Angelucci et al., 2019).
• A idade (Megur et al., 2020).
• O mau funcionamento do sistema imunitário (Ahmad et al., 2019).

Também variáveis sociodemográficas como o género, a educação, o estilo de vida, as comorbidades com outras patologias e os sintomas psiquiátricos (depressão ou ansiedade) são de interesse (Megur et al., 2020).

Segundo a Sociedad Española de Neurología (SEN), a doença de Alzheimer tem uma incidência de cerca de 800.000 casos em Espanha, e são diagnosticados em média 40.000 casos novos. Além disso, 80% do total que se encontram em estádios leves estão sem diagnóstico, e entre 30% e 40% dos casos totais não foram diagnosticados (Instituto Nacional de Estadística, 2022; Pérez, 2019).

Relación entre la microbiota y la enfermedad de Alzheimer (EA)

Nos últimos anos tem-se proposto que a microbiota intestinal poderia desempenhar um papel na etiologia da doença de Alzheimer e até atuar como possível biomarcador, embora as evidências ainda sejam limitadas e os mecanismos implicados não sejam completamente conhecidos (Megur et al., 2020; Fink y Tamgüney, 2021; Sheng et al., 2023).

Os resultados das investigações são heterogéneos: alguns estudos encontraram diferenças na proporção e diversidade bacteriana entre pacientes com Alzheimer e sujeitos saudáveis (Nagpal et al., 2019; Vogt et al., 2017; Yıldırım et al., 2022), enquanto outros não observaram diferenças significativas na microbiota intestinal entre ambos os grupos (Cirstea et al., 2022).

O interesse por esta relação baseia-se na existência do eixo microbiota-intestino-cérebro, um sistema de comunicação bidirecional entre o intestino e o sistema nervoso central, mediado em parte pelo nervo vago, que permite à microbiota influenciar a atividade cerebral, a produção de neurotransmissores e o estado cognitivo (Megur et al., 2020; Faulin y Estadella, 2023; Ghosh et al., 2022).

Composición y funciones de la microbiota intestinal

A microbiota intestinal está composta por numerosos microrganismos organizados em distintos níveis taxonómicos, sendo os filos principais Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria e Verrucomicrobia, com um número de genes muito superior ao do genoma humano (Queiroz et al., 2022). Entre eles, Firmicutes e Bacteroidetes são os mais abundantes e participam em processos metabólicos essenciais como o metabolismo de hidratos de carbono, a produção de energia e o metabolismo de aminoácidos (Ottman et al., 2012).

A microbiota cumpre funções-chave no organismo, como a regulação do sistema imunitário, o metabolismo de nutrientes, a produção de vitaminas e a protecção contra patógenos (Faulin y Estadella, 2023). No entanto, com o envelhecimento ocorrem mudanças na sua composição, com diminuição de bactérias benéficas como Lactobacillus, Bifidobacterium, Faecalibacterium ou Roseburia, e aumento de outras como Enterobacteriaceae ou Clostridium (Queiroz et al., 2022; Ghosh et al., 2022). Esse desequilíbrio, denominado disbiose, pode provocar aumento da permeabilidade intestinal, ativação imunitária e processos inflamatórios sistêmicos (Leblhuber et al., 2021; Escobar et al., 2022).

Microbiota intestinal, funciones cognitivas y biomarcadores

A disbiose intestinal pode favorecer a neuroinflamação e contribuir para o acúmulo de β-amiloide (Aβ), um dos principais marcadores patológicos da doença de Alzheimer (Tan et al., 2021; Faulin y Estadella, 2023). Algumas investigações encontraram ainda relações entre a microbiota intestinal e a conectividade funcional cerebral, observando-se associações entre bactérias como Bacteroides e Prevotella e regiões cerebrais implicadas em processos como a atenção, o reconhecimento, a memória episódica e o processamento visual ou linguístico (Cooke et al., 2022).

Visto que a neuroinflamação desempenha um papel chave na fisiopatologia do Alzheimer e do comprometimento cognitivo leve (CCL) (Barrio e Martín-Monzón, 2022), o estudo do eixo microbiota-intestino-cérebro tem sido proposto como uma possível via para a prevenção e tratamento da doença (Queiroz et al., 2022). Nesse sentido, estratégias como intervenções dietéticas, probióticos ou o transplante de microbiota fecal poderiam ajudar a restaurar o equilíbrio do microbioma intestinal e melhorar os sintomas associados à doença de Alzheimer (Faulin e Estadella, 2023).

Além disso, a presença de β-amiloide no intestino de pacientes com Alzheimer sugere que a inflamação intestinal poderia ser utilizada no futuro como biomarcador precoce da doença (Molinero et al., 2023).

Evidência científica e eixo microbiota-intestino-cérebro

Em alguns estudos, os resultados mostram que a microbiota intestinal está alterada em pessoas com comprometimento cognitivo, observando-se diferenças na diversidade alfa (riqueza de espécies) e diversidade beta (estrutura da comunidade bacteriana) em relação a indivíduos saudáveis (Ling et al., 2021; Zhuang et al., 2018; Guo et al., 2021; Liu et al., 2019; Xi et al., 2021).

Embora os perfis microbianos não tenham sido completamente uniformes entre os estudos, foram identificados padrões gerais de mudanças em vários grupos bacterianos, como variações em Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria e Verrucomicrobia (Liu et al., 2019; Ling et al., 2021; Zhuang et al., 2018). Essas diferenças coincidem parcialmente com pesquisas anteriores sobre microbiota e Alzheimer (Megur et al., 2020; Nagpal et al., 2019; Vogt et al., 2017; Yadav et al., 2023; Yıldırım et al., 2022).

Além disso, constatou-se que certas bactérias se relacionam com funções cognitivas como memória, funções executivas, linguagem e capacidades visuoespaciais (Zhu et al., 2022; Cooke et al., 2022). Isso sugere que a microbiota intestinal poderia servir tanto como indicador do desempenho cognitivo quanto como possível alvo terapêutico no comprometimento cognitivo associado ao Alzheimer.

Além disso, foram identificados diversos microrganismos que poderiam atuar como biomarcadores para detectar ou diferenciar o comprometimento cognitivo leve (CCL) e a doença de Alzheimer (EA), entre eles Actinomycetaceae, Erysipelotrichaceae, Faecalibacterium, Bifidobacterium ou Pseudomonas (Liu et al., 2019; Ling et al., 2021; Xi et al., 2021; Zhu et al., 2022). Algumas bactérias se relacionaram também com o gene APOE4, um dos principais fatores genéticos de risco para o Alzheimer (Zhu et al., 2022; Camman et al., 2023; Khodabakhsh et al., 2021). Ademais, foram identificados microrganismos com possíveis efeitos de risco, como Pseudomonas (Xi et al., 2021), e outros com efeitos protetores, como Eubacterium (Guo et al., 2021).

Por outro lado, a disbiose intestinal poderia favorecer processos inflamatórios e o acúmulo de β-amiloide no cérebro, o que contribuiria para o comprometimento cognitivo característico da doença (Faulin e Estadella, 2023; Connell et al., 2022). Essas alterações também se relacionam com uma redução da diversidade do microbioma intestinal em pacientes com Alzheimer, em comparação com indivíduos saudáveis (Cirstea et al., 2022; Vogt et al., 2017; Yıldırım et al., 2022).

A microbiota intestinal pode desempenhar um papel importante na etiologia e progressão do Alzheimer, já que apresenta diferenças em riqueza e estrutura entre pacientes com comprometimento cognitivo leve ou doença de Alzheimer e pessoas saudáveis, segundo algumas pesquisas (Ling et al., 2021; Zhuang et al., 2018). Além disso, certas bactérias associam-se ao desempenho em diferentes funções cognitivas e poderiam ser utilizadas como biomarcadores ou alvos terapêuticos. Esses achados abrem novas vias para a detecção precoce e o desenvolvimento de estratégias preventivas ou terapêuticas baseadas na modulação da microbiota intestinal.

Conclusões

Observou-se que o microbioma intestinal de pessoas com comprometimento cognitivo leve e demência devida ao Alzheimer é diferente do de participantes saudáveis, devido à alteração na proporção de um grande número de bactérias juntamente com a ampla diversidade encontrada. Apesar disso, são necessários mais estudos para obter um perfil da microbiota comum na doença de Alzheimer.

Consequentemente, propõe-se que a microbiota intestinal pode ser um possível e novo biomarcador para detectar o Alzheimer, e assim aumentar o conhecimento sobre a patologia. Pesquisas futuras devem se orientar a estudar a microbiota intestinal como variável preditora e de tratamento na doença de Alzheimer, por meio do estudo de fases anteriores à demência devida ao Alzheimer (comprometimento cognitivo subjetivo (DCS) e comprometimento cognitivo leve (CCL)) e da própria demência, de forma longitudinal avaliando o mais detalhadamente possível as funções cognitivas por meio de testes neuropsicológicos padronizados, estudando a riqueza e estrutura no mesmo táxon e realizando correlações entre a microbiota e variáveis cognitivas, clínicas e segundo o nível de comprometimento cognitivo objetivado entre os grupos amostrais.

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