BrainAge e Alzheimer: como diferenciar envelhecimento cerebral e declínio cognitivo

A doutoranda Marta Arbizu Gómez aborda uma questão importante: os modelos de idade cerebral (BrainAge) refletem as alterações específicas do Alzheimer ou capturam o envelhecimento normal do cérebro?

Resumo executivo:

BrainAge é um biomarcador que estima a idade cerebral, mas nem sempre distingue entre envelhecimento normal e Alzheimer. Os estudos mostram que a neuroimagem prediz melhor a idade cerebral, enquanto os testes neuropsicológicos são mais eficazes para diagnosticar a doença. Na Espanha, combinar ambos permite melhorar a avaliação clínica e a reabilitação cognitiva com ferramentas como NeuronUP.

O que é a idade cerebral e por que interessa no Alzheimer?

O envelhecimento é o principal fator de risco para a doença de Alzheimer (EA), mas envelhecimento e neurodegeneração não são exatamente a mesma coisa. À medida que as pessoas envelhecem, o cérebro experimenta mudanças estruturais e funcionais naturais. Contudo, no Alzheimer essas mudanças aceleram-se e afetam regiões cerebrais-chave implicadas na memória e na cognição.

Nos últimos anos, os investigadores desenvolveram modelos de idade cerebral (BrainAge), algoritmos de aprendizado de máquina capazes de estimar a idade biológica do cérebro a partir de dados de neuroimagem ou testes cognitivos. A ideia é simples: se o cérebro de uma pessoa parece “mais velho” do que a sua idade cronológica indica, isso pode ser um sinal precoce de declínio neurológico.

A diferença entre a idade cerebral estimada e a idade cronológica é denominada BrainAge Delta. Um valor positivo indica que o cérebro parece mais envelhecido do que o esperado, enquanto um valor negativo sugere um cérebro mais “jovem”.

No entanto, surge uma questão importante: esses modelos realmente refletem as alterações específicas do Alzheimer ou simplesmente capturam o envelhecimento normal do cérebro? Um estudo recente publicado em NeuroImage, e liderado pelo Laboratório de Neuroimagem Computacional do Instituto de Pesquisa em Saúde Biobizkaia, aborda precisamente essa questão, analisando como as variáveis usadas nos modelos BrainAge influenciam a capacidade de identificar a doença de Alzheimer.

Como foi conduzida esta investigação sobre idade cerebral e Alzheimer?

Para responder a essa pergunta, os investigadores usaram dados do projeto Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), uma das bases de dados internacionais mais utilizadas na investigação sobre demências.

O estudo incluiu participantes pertencentes a cinco grupos clínicos:

• Pessoas cognitivamente saudáveis (CN).
• Pessoas com comprometimento cognitivo leve (MCI).
• Pacientes com doença de Alzheimer (AD).
• MCI estável (sMCI).
• MCI que progride para Alzheimer (pMCI).

Os modelos foram treinados usando dois tipos principais de variáveis:

Dados de neuroimagem

Extraídos de ressonância magnética estrutural (T1):

• volume de matéria cinzenta,
• volume de matéria branca,
• volume do hipocampo,
• amígdala,
• tálamo,
• putâmen,
• núcleo caudado,
• líquido cefalorraquidiano, entre outros.

Essas medidas refletem mudanças estruturais no cérebro associadas tanto ao envelhecimento quanto à neurodegeneração.

Variáveis neuropsicológicas

Também foram incluídas pontuações de testes cognitivos amplamente usados na clínica:

• MMSE,
• ADAS,
• MoCA,
• FAQ,
• pontuação de memória ADNI,
• função executiva ADNI.

Os investigadores analisaram quais variáveis eram mais úteis para dois objetivos distintos:

1. Prever a idade cerebral.
2. Distinguir entre diferentes grupos clínicos.

Posteriormente treinaram diferentes modelos BrainAge usando combinações progressivas dessas variáveis.

Resultados-chave do estudo sobre idade cerebral e Alzheimer

Os resultados mostram uma diferença clara entre os tipos de variáveis utilizadas.

As variáveis derivadas de ressonância magnética —como o volume de matéria cinzenta ou do hipocampo— foram as mais informativas para prever a idade cerebral. Por outro lado, os testes neuropsicológicos mostraram-se mais eficazes para distinguir entre pessoas saudáveis e pacientes com doença de Alzheimer.

Esse padrão sugere que os modelos que tentam estimar a idade cerebral podem capturar processos de envelhecimento normais que nem sempre refletem a patologia específica do Alzheimer.

Neuroimagem: melhor para estimar a idade

As variáveis derivadas de ressonância magnética —como o volume de matéria cinzenta ou do hipocampo— foram as mais informativas para prever a idade cerebral.

Isto faz sentido, pois o envelhecimento normal produz mudanças estruturais progressivas no cérebro.

Testes cognitivos: melhores para identificar a doença

Por outro lado, os testes neuropsicológicos mostraram-se mais eficazes para distinguir entre pessoas saudáveis, comprometimento cognitivo leve e Alzheimer.

Ou seja, embora as imagens cerebrais capturem bem o envelhecimento, o desempenho cognitivo reflete melhor as diferenças clínicas entre os grupos.

Uma descoberta importante: precisão versus utilidade clínica

Um dos resultados mais interessantes do estudo é que existe um compromisso entre a precisão na previsão da idade e a capacidade de classificar a doença.

Quando os modelos são otimizados usando variáveis mais relacionadas com o envelhecimento, o erro na previsão da idade diminui. No entanto, a sua capacidade de distinguir entre pessoas saudáveis e pacientes com Alzheimer nem sempre melhora. Pelo contrário, quando se priorizam variáveis com maior capacidade discriminativa, a classificação dos grupos clínicos melhora, embora a estimativa da idade cerebral perca precisão.

Esse resultado sugere que as mudanças associadas ao envelhecimento e as mudanças associadas ao Alzheimer não são exatamente os mesmos processos biológicos.

O papel-chave do hipocampo

Entre todas as variáveis analisadas, o hipocampo destacou-se como uma das regiões cerebrais mais relevantes.

O seu volume mostrou uma forte capacidade de diferenciar entre os distintos grupos clínicos, o que coincide com a evidência prévia: o hipocampo é uma das primeiras estruturas afetadas pela patologia do Alzheimer e a sua atrofia relaciona-se estreitamente com os déficits de memória.

Os modelos BrainAge são úteis para diagnosticar Alzheimer?

Os investigadores compararam também duas estratégias diferentes:

1. Classificar os pacientes utilizando o BrainAge delta.
2. Classificá-los utilizando diretamente as variáveis cerebrais.

Os resultados mostraram que, em muitos casos, usar as variáveis diretamente era igual ou até mais eficaz do que utilizar o BrainAge delta.

Isto indica que os modelos BrainAge nem sempre fornecem informação adicional para o diagnóstico.

No entanto, apresentam uma vantagem conceptual importante: geram uma única métrica contínua, que poderia ser utilizada como indicador de risco ou como ferramenta para monitorar a progressão da doença ao longo do tempo.

Quais implicações isso tem para a pesquisa em Alzheimer?

Este estudo traz várias conclusões relevantes para o desenvolvimento de biomarcadores baseados em inteligência artificial:

1. Separar envelhecimento e doença é fundamental. Modelos que tentam capturar ambos os processos simultaneamente podem confundir mudanças normais do envelhecimento com neurodegeneração.
2. A seleção de variáveis é chave. Dependendo do objetivo —prever a idade ou detectar a doença— devem ser utilizados diferentes tipos de variáveis.
3. Os modelos devem ser projetados para tarefas específicas. Um modelo otimizado para estimar a idade biológica não será necessariamente o melhor para diagnosticar Alzheimer.

Em definitiva, o envelhecimento não é simplesmente o “ruído” de fundo na doença de Alzheimer, mas um processo que interage ativamente com a patologia.

Como esse avanço se relaciona com a NeuronUP?

Compreender melhor a diferença entre envelhecimento cerebral e deterioração neurodegenerativa tem implicações diretas para a reabilitação cognitiva.

Em plataformas como NeuronUP, utilizadas para o treino cognitivo e a estimulação de funções executivas, memória ou atenção, dispor de biomarcadores confiáveis pode ajudar a:

• identificar pacientes em fases iniciais.
• personalizar programas de reabilitação de acordo com o perfil cognitivo.
• monitorar a evolução dos pacientes ao longo do tempo.

Enquanto ferramentas como BrainAge contribuem para melhorar a detecção e a compreensão da doença, soluções digitais como NeuronUP permitem intervir no funcionamento cognitivo e na qualidade de vida dos pacientes.

Este estudo foi liderado pelo Dr. Jesus M. Cortes, que também é Diretor de Pesquisa na NeuronUP, desde o Instituto de Investigação Sanitária BioBizkaia e em colaboração com pesquisadores da Harvard Medical School, University Carlos III de Madrid, Vrije Universiteit Amsterdam, Brigham & Women’s, University of Melbourne, Ikerbasque e a Universidad del País Vasco. 

Conclusões para profissionais

Os modelos BrainAge representam uma ferramenta promissora para estudar o envelhecimento cerebral e sua relação com a doença de Alzheimer. Contudo, este estudo demonstra que a relação entre idade cerebral e neurodegeneração é complexa.

As variáveis estruturais do cérebro são especialmente úteis para estimar a idade biológica, enquanto os testes cognitivos mostram-se mais eficazes para distinguir entre diferentes estados clínicos.

Por isso, o desenvolvimento de modelos preditivos em Alzheimer deve levar em conta qual processo se quer estudar —envelhecimento ou doença— e selecionar cuidadosamente as variáveis utilizadas.

No futuro, integrar biomarcadores biológicos, neuroimagem e ferramentas digitais de avaliação e reabilitação cognitiva pode oferecer uma visão mais completa e personalizada do tratamento do Alzheimer.

Bibliografia

• Garcia Condado J, Verdugo Recuero I, Tellaetxe-Elorriaga I, Birkenbihl C, Carrigan M, Diez I, Buckley RF, Erramuzpe A, Cortes JM. Aging as an active player in Alzheimer’s disease classification: Insights from feature selection in BrainAge models. NeuroImage. 2025. doi:10.1016/j.neuroimage.2025.121548.

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