A doença de Alzheimer como construto clínico-biológico: recomendação de um grupo de trabalho internacional

Antonio Javier Sutil mostra neste artigo os dados mais relevantes do estudo “A doença de Alzheimer como constructo clínico-biológico: recomendação de um grupo de trabalho internacional”.

Modificação dos critérios diagnósticos de Alzheimer

Recentemente, da Associação de Alzheimer, foi proposta a modificação dos critérios diagnósticos de Alzheimer para que se baseiem exclusivamente em evidências biológicas. Isso implicaria a possibilidade de realizar diagnósticos de doença de Alzheimer (DA) em pessoas cognitivamente saudáveis que apresentem biomarcadores. Isso poderia ter um grande impacto na sociedade, pois, ao mesmo tempo, esses novos critérios propostos não são recomendados para pessoas cognitivamente saudáveis, o que levanta novas e importantes questões a serem resolvidas.

Por sua vez, isso teria um grande impacto nos ambientes de pesquisa. As evidências sobre biomarcadores associados vêm aumentando nas últimas décadas, o que permitiu uma mudança de paradigma da pesquisa pós-morte para a possibilidade de estudar a evolução da doença desde estágios mais iniciais. Essa mudança não só favoreceu o aumento da pesquisa observacional, mas também dos ensaios clínicos, permitindo um monitoramento dinâmico in vivo.

No entanto, isso também teria um impacto nos ambientes clínicos, onde o uso de biomarcadores é considerado especialmente relevante, pois espera-se que eles forneçam informações sobre a lesão patológica ou o processo neurodegenerativo. 

Biomarcadores na doença de Alzheimer

No obstante, os chamados biomarcadores principais não seriam suficientes por si sós para explicar todos os mecanismos subjacentes da doença. Em particular, em ambientes clínicos, biomarcadores como a tau ou o amiloide serviriam como apoio ou refutação de uma suspeita clínica de diagnóstico. Isso se deve à grande heterogeneidade dos casos.

Por exemplo, foram documentados estudos pós-morte nos quais o cérebro do indivíduo apresenta lesões, mas este não havia sofrido deterioração cognitiva ou funcional em vida. Além disso, devido à prevalência de comorbidades entre patologias neurodegenerativas, a detecção de novos biomarcadores poderia acabar confundindo em vez de esclarecer. Isso ocorre porque, segundo a lógica dos novos critérios estabelecidos, é provável que esses biomarcadores conduzam ao diagnóstico de múltiplas doenças neurodegenerativas de forma simultânea em uma pessoa cognitivamente normal.

Desde este trabalho defende-se que a influência dos biomarcadores dependeria do contexto, já que estes, por si sós, não podem determinar a doença. Sugere-se que a contribuição dos biomarcadores seja integrada à perspectiva clínica, especialmente para avaliar se os indivíduos apresentam ou não deterioração cognitiva.

Em consequência, o que se propõe neste trabalho revisado é reconsiderar a definição sugerida pela Associação de Alzheimer. Além disso, é oferecida uma definição alternativa baseada em um constructo clínico-biológico que busca ajustar de maneira mais precisa as evidências existentes sobre biomarcadores.

Os casos possíveis

Para abordar de forma mais precisa a perspectiva aqui defendida, partir-se-á dos três possíveis casos em que foram obtidos biomarcadores positivos, e como se recomenda interpretar cada uma das situações.

Assintomático em risco de doença de Alzheimer (RDA)

Refere-se a indivíduos cognitivamente normais que apresentam risco de desenvolver deterioração cognitiva devido a um perfil específico de biomarcadores. Esse risco de progressão é maior em comparação com indivíduos sem biomarcadores. Este caso não seria considerado Alzheimer, pois não é um índice que determine uma futura progressão. 

Perfil de biomarcadores associados: amiloidose cerebral, seja isolada ou associada a tauopatia limitada às regiões temporais mediais, ou a um biomarcador positivo de tau fosforilada (p-tau) em fluidos.

Alzheimer presintomático (AP)

Refere-se a indivíduos cognitivamente normais que apresentam um padrão específico de biomarcadores associado a um risco de progressão muito elevado, quase determinista. Esse subgrupo poderia ser redefinido por causa de futuros estudos que identifiquem diferentes biomarcadores.

Os exemplos de perfis de biomarcadores associados a este caso são:

• Variantes genéticas autossômicas dominantes altamente penetrantes, com risco próximo a 100% de desenvolver doença de Alzheimer clínica ao longo da vida: APP, PSEN1, PSEN2.
• Pessoas com síndrome de Down.
• Indivíduos homozigotos para o alelo APOE ε4 juntamente com perda de função de SORL1. Nesses perfis, a idade e a idade parental são fatores adicionais a considerar para determinar a idade de início da expressão clínica de Alzheimer.
• Mudanças nos biomarcadores de Alzheimer esporádico (± antecedentes genéticos) associados a um risco vitalício muito alto de Alzheimer clínico, como a combinação de PET amiloide positivo e PET tau positivo em regiões neocorticais.

Doença de Alzheimer (DA)

Refere-se a indivíduos com deterioração cognitiva e que seguem critérios estabelecidos, podendo estar em uma fase com perda de funcionalidade (demência) ou em fase prodrômica onde não houve perda da funcionalidade.

Os critérios estabelecidos são:

• Fenótipos clínicos específicos: comuns (síndrome amnésico de tipo hipocampal, afasia logopênica, atrofia cortical posterior) ou pouco comuns (síndrome corticobasal, variantes comportamentais e disexecutivas).
• Biomarcadores patofisiológicos positivos de Alzheimer em líquido cefalorraquidiano ou PET. Os biomarcadores plasmáticos, como o p-tau 217, poderão em breve fazer parte da avaliação clínica de rotina.

Tabela resumida de diferenças entre as duas propostas

	Associação de Alzheimer	International Working Group
Definição de doença de Alzheimer	Baseado em biologia.	Baseado em critérios clínicos e biologia.
Diagnóstico clínico	Exige a presença de um biomarcador fundamental.	Exige biomarcador e presença objetiva de déficit cognitivo.
Exemplo	Uma pessoa com cognição normal e biomarcador fundamental será diagnosticada com DA.	Uma pessoa com cognição normal e biomarcador fundamental será considerada em risco de desenvolver DA.

A explicação para essa classificação mencionada baseia-se na fisiopatologia da cascata amiloide. Este é um modelo probabilístico que postula diferentes níveis de influência em função do gene APOEε4 juntamente com outros fatores ambientais e patologias.

Neste modelo, os portadores desse gene seriam identificados como indivíduos em risco e sugere-se que a progressão para o deterioro cognitivo se relacione com os outros fatores mencionados. Esses indivíduos em risco deveriam ser acompanhados em coortes longitudinais para identificar fatores que possam modular a progressão para a demência. Por outro lado, poderiam ser identificados indivíduos já encaminhados para a demência.

Efeito na sociedade

Os critérios de diagnóstico de Alzheimer baseados em biomarcadores poderiam ter um grande impacto a nível social, político e econômico. Neste trabalho defende-se a visão clínico-biológica, pois a consideração de rotular os biomarcadores positivos como doença de Alzheimer ou assintomáticos em risco influenciará as estratégias de enfrentamento adotadas pelas instituições e pelos indivíduos. A narrativa que for gerada em torno da comunicação desses resultados será fundamental para a experiência do paciente.

Uma pessoa cognitivamente normal com biomarcadores positivos de amiloide poderia ser interpretada como doente, enquanto esses indivíduos em situação de risco podem nunca desenvolver deterioração cognitiva.

Um claro exemplo é visível na administração de fármacos. Por exemplo, um indivíduo que começa a tomar gantenerumab, um medicamento projetado para a eliminação de amiloide, mas cuja eficácia clínica não foi comprovada.

Seria benéfico para esse indivíduo receber medicação durante anos sem ter certeza de que haverá progressão, ou sem a garantia de que essa medicação tenha efeitos sobre os aspectos cognitivos e comportamentais?

Além disso, seria necessário considerar o potencial erro diagnóstico, pois os biomarcadores proteicos, como neste caso, não oferecem uma distinção determinista como os genéticos, mas sim probabilística. Isso é ainda mais relevante se considerarmos que poderia ocasionar diferenças significativas entre regiões como a América do Norte e a Europa.

Um exemplo do impacto seria o diagnóstico de um paciente que procura seu médico com queixas benignas de memória devido a outros distúrbios ou à idade e que, com biomarcadores positivos, representaria um falso positivo. Esse risco aumentaria se os testes fossem comercializados diretamente ao consumidor sem a intervenção de um médico, o que poderia resultar em um provável aumento da incidência de diagnósticos em pessoas cognitivamente normais e, por conseguinte, em um maior consumo de medicamentos para prevenir a deterioração cognitiva.

Os critérios da Associação de Alzheimer não avalizam o uso de biomarcadores em pessoas cognitivamente normais, mas é pouco realista controlar o acesso ao diagnóstico de doença de Alzheimer e ao tratamento se este se basear exclusivamente em biomarcadores segundo esses critérios. Por isso, seria necessário fornecer uma mensagem mais clara sobre esse tema.

Conclusões e relevância

O International Working Group defende a definição de doença de Alzheimer como uma entidade clínico-biológica. O diagnóstico clínico de Alzheimer é feito diante de um fenótipo clínico estabelecido e biomarcadores fisiopatológicos que indiquem patologia de doença de Alzheimer (DA), abrangendo tanto as fases prodrômicas (anteriores à demência) quanto as etapas de demência, pois essas fases fariam parte do continuum da mesma doença.

O International Working Group desaconselha usar biomarcadores para diagnosticar Alzheimer em pessoas cognitivamente normais, mesmo com queixas subjetivas. Em vez disso, sugere que esses biomarcadores sejam utilizados em pesquisas para avaliar riscos futuros, comunicar esses riscos e implementar estratégias preventivas.

O estudo de pessoas cognitivamente normais com biomarcadores positivos é fundamental para desenvolver algoritmos preditivos e determinar riscos de progressão. Sob essa perspectiva, apenas um grupo reduzido seria considerado presintomático por variantes genéticas ou perfis de biomarcadores de alto risco, enquanto o restante deve ser classificado como assintomáticos em risco.

As pesquisas futuras devem se concentrar em pessoas cognitivamente normais:

1. Por um lado, realizando estudos observacionais longitudinais para analisar simultaneamente biomarcadores e fatores de risco associados ao estilo de vida.
2. E, por outro lado, a realização de ensaios clínicos de intervenção que avaliem a eficácia de tratamentos farmacológicos e outras estratégias direcionadas à doença de Alzheimer.

Autores

Este trabalho é fruto de um esforço colaborativo internacional de mais de 40 autores. Entre eles, destaca-se o primeiro autor, Bruno Dubois, professor do departamento de Neurologia do Hospital Salpêtrière e da Universidade Sorbonne de Paris. Atualmente, é pesquisador associado do grupo FrontLab do Paris Brain Institut, no qual atuou anteriormente como pesquisador principal. O grupo FrontLab dedica-se a estudar o córtex pré-frontal como uma região crítica para as funções cognitivas superiores em estado de saúde e de doença. Além disso, o professor Dubois publicou numerosos estudos sobre doenças subcorticais e demência, e é um dos organizadores do consenso de especialistas que trabalha nos novos critérios diagnósticos da doença de Alzheimer.

Bibliografia

• Dubois B, Villain N, Schneider L, et al. Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct—An International Working Group Recommendation. JAMA Neurol. Publicado online em 01 de novembro de 2024. doi:10.1001/jamaneurol.2024.3770

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