A doença de Alzheimer como constructo clínico-biológico: recomendação de um grupo de trabalho internacional

Antonio Javier Sutil mostra neste artigo os dados mais relevantes do estudo “A doença de Alzheimer como construto clínico-biológico: recomendação de um grupo de trabalho internacional”.

Modificação dos critérios diagnósticos de alzheimer

Recentemente, desde a Associação de Alzheimer, foi proposta a modificação dos critérios diagnósticos de alzheimer para que se baseiem unicamente na evidência biológica. Isso implicaria a possibilidade de realizar diagnósticos de doença de Alzheimer (EA) em pessoas cognitivamente saudáveis que apresentem biomarcadores. Isso poderia ter um grande impacto na sociedade, já que ao mesmo tempo, esses novos critérios propostos não são recomendados para pessoas cognitivamente saudáveis, o que levanta novas e importantes questões que devem ser resolvidas.

Por um lado, isso teria um grande impacto nos contextos de pesquisa. A evidência sobre biomarcadores associados tem crescido nas últimas décadas, o que permitiu uma mudança de paradigma da pesquisa post mortem para a possibilidade de estudar a evolução da doença desde estágios mais precoces. Essa mudança não só favoreceu o aumento da pesquisa observacional, mas também dos ensaios clínicos, permitindo um monitoramento dinâmico in vivo.

No entanto, isso também teria um impacto nos contextos clínicos, onde o uso de biomarcadores é considerado especialmente relevante, pois espera-se que estes forneçam informação sobre a lesão patológica ou o processo neurodegenerativo. 

Biomarcadores na doença de alzheimer

No entanto, os chamados biomarcadores principais não seriam suficientes por si só para explicar todos os mecanismos subjacentes da doença. Em particular, em contextos clínicos, biomarcadores como a tau ou a amiloide serviriam como apoio ou refutação de uma suspeita clínica de diagnóstico. Isso se deve à grande heterogeneidade dos casos.

Por exemplo, foram documentados estudos post mortem nos quais o cérebro do indivíduo apresenta lesões, mas este não havia sofrido comprometimento cognitivo ou funcional em vida. Além disso, devido à prevalência de comorbidades entre patologias neurodegenerativas, a detecção de novos biomarcadores poderia chegar a confundir em vez de esclarecer. Isso ocorre porque, segundo a lógica dos novos critérios estabelecidos, é provável que tais biomarcadores conduzam ao diagnóstico de múltiplas doenças neurodegenerativas de forma simultânea em uma pessoa cognitivamente normal.

Desde este trabalho se defende que a influência dos biomarcadores dependeria do contexto, já que estes, por si sós, não podem determinar a doença. Sugere-se que a contribuição dos biomarcadores deve ser integrada com a perspectiva clínica, especialmente para avaliar se os indivíduos apresentam ou não comprometimento cognitivo.

Em consequência, o que se propõe desde este trabalho revisado é reconsiderar a definição sugerida pela Associação de Alzheimer. Ademais, oferece-se uma definição alternativa baseada em um construto clínico-biológico que busca ajustar de maneira mais precisa a evidência existente sobre biomarcadores.

Os casos possíveis

Para poder abordar de forma mais precisa a perspectiva aqui defendida, partir-se-á dos três possíveis casos em que se obtiveram biomarcadores positivos, e como se recomenda interpretar cada uma das situações.

Assintomático em risco de doença de alzheimer (REA)

Refere-se a indivíduos cognitivamente normais que apresentam risco de desenvolver comprometimento cognitivo devido a um perfil específico de biomarcadores. Esse risco de progressão é maior em comparação com os indivíduos sem biomarcadores. Este caso não seria considerado como alzheimer, pois não é um índice que determine uma futura progressão. 

Perfil de biomarcadores associados: amiloidose cerebral, seja isolada ou associada a tauopatia limitada às regiões temporais médias, ou a um biomarcador positivo de tau fosforilada (p-tau) em fluídos.

Alzheimer presintomático (AP)

Refere-se a indivíduos cognitivamente normais que apresentam um padrão específico de biomarcadores associado a um risco de progressão muito elevado, quase determinístico. Esse subgrupo poderia ser redefinido devido a futuros estudos que identifiquem distintos biomarcadores.

Os exemplos de perfis de biomarcadores associados com este caso são:

• Variantes genéticas autossômicas dominantes altamente penetrantes, com um risco próximo a 100% de desenvolver doença de alzheimer clínica ao longo da vida: APP, PSEN1, PSEN2.
• Pessoas com síndrome de Down.
• Indivíduos homozigotos para o alelo APOE e4 junto com perda de função de SORL1. Nesses perfis, a idade e a idade parental são fatores adicionais a considerar para determinar a idade de início da expressão clínica de AD.
• Alterações nos biomarcadores de AD esporádico (± antecedentes genéticos) associados a um risco vitalício muito alto de AD clínico, como a combinação de PET amiloide positivo e PET tau positivo em regiões neocorticais.

Doença de alzheimer (EA)

Refere-se a indivíduos com comprometimento cognitivo e que seguem critérios estabelecidos, podendo estar em uma etapa com perda de funcionalidade (demência) ou em etapa prodrômica onde não se perdeu a funcionalidade.

Os critérios estabelecidos são:

• Fenótipos clínicos específicos: comuns (síndrome amnéstica do tipo hipocampal, afasia logopênica, atrofia cortical posterior) ou pouco comuns (síndrome corticobasal, variantes comportamentais e dis-executivas).
• Biomarcadores patofisiológicos positivos de AD em líquido cefalorraquidiano ou PET. Os biomarcadores plasmáticos, como o p-tau 217, poderiam em breve fazer parte da avaliação clínica rotineira.

Tabela resumo de diferenças entre as duas propostas

	Associação de Alzheimer	International Working Group
Definição de doença de alzheimer	Baseado na biologia.	Baseado em critérios clínicos e biologia.
Diagnóstico clínico	Requer a presença de um biomarcador fundamental.	Requer biomarcador e presença objetiva de défice cognitivo.
Exemplo	Uma pessoa com cognição normal e biomarcador fundamental será diagnosticada como EA.	Uma pessoa com cognição normal e biomarcador fundamental será considerada em risco de padecer EA.

A explicação para esta classificação mencionada baseia-se na fisiopatologia da cascata amiloide. Este é um modelo probabilístico que postula diferentes níveis de influência em função do gene APOEε4 juntamente com outros fatores ambientais e patologias.

Neste modelo identificar-se-iam os portadores desse gene como indivíduos em risco e sugere-se que a progressão para o comprometimento cognitivo se relaciona com os outros fatores mencionados. Esses indivíduos em risco deveriam ser acompanhados em coortes longitudinais para identificar fatores que possam modular a progressão para a demência. Por outro lado, poderiam ser identificados indivíduos já encaminhados para a demência.

Efeito na sociedade

Os critérios de diagnóstico de alzheimer baseados em biomarcadores poderiam ter um grande impacto a nível social, político e econômico. Desde este trabalho defende-se a visão clínico-biológica, pois a consideração de rotular os biomarcadores positivos como doença de alzheimer ou assintomáticos em risco influirá nas estratégias de enfrentamento adotadas pelas instituições e pelos indivíduos. A narrativa que se gerar em torno da comunicação desses resultados será fundamental para a experiência do paciente.

Uma pessoa cognitivamente normal com biomarcadores positivos de amiloide poderia ser interpretada como doente, enquanto esses indivíduos em situação de risco poderiam nunca chegar a desenvolver comprometimento cognitivo.

Um claro exemplo é visível na toma de fármacos. Por exemplo, um indivíduo que começa a tomar gantenerumab, uma medicação desenhada para a eliminação de amiloide, mas cuja efetividade clínica não foi demonstrada.

Seria benéfico para esse indivíduo receber medicação durante anos sem ter certeza de que haverá uma progressão, ou sem certeza de que essa medicação tenha efeitos sobre os aspetos cognitivos e comportamentais?

Além disso, seria necessário considerar o potencial erro diagnóstico, já que os biomarcadores proteicos, como neste caso, não oferecem uma distinção determinística como os genéticos, mas sim probabilística. Isso é ainda mais relevante se pensarmos que poderia dar lugar a diferenças significativas entre regiões como a América do Norte e a Europa.

Um exemplo do impacto seria o diagnóstico de um paciente que procura seu médico com queixas benignas de memória devido a outros transtornos ou à idade, e que, com biomarcadores positivos, representaria um falso positivo. Esse risco aumentaria se os exames fossem comercializados diretamente ao consumidor sem a intervenção de um médico, o que poderia derivar em um provável aumento da incidência de diagnósticos em pessoas cognitivamente normais e, por conseguinte, em um maior consumo de medicamentos para prevenir o comprometimento cognitivo.

Os critérios da Asociación de Alzheimer não respaldam o uso de biomarcadores em pessoas cognitivamente normais, mas é pouco realista controlar o acesso ao diagnóstico da doença de Alzheimer e ao tratamento se este se basear unicamente em biomarcadores segundo esses critérios. Por isso, seria necessário fornecer uma mensagem mais clara sobre este tema.

Conclusiones y relevancia

El International Working Group defiende la definición da doença de Alzheimer como uma entidade clínico-biológica. O diagnóstico clínico de Alzheimer é feito diante de um fenótipo clínico estabelecido e biomarcadores fisiopatológicos que indiquem patologia da doença de Alzheimer (EA), abrangendo tanto as fases prodrômicas (anteriores à demência) quanto as etapas de demência, já que essas fases fariam parte do continuum da mesma doença.

O International Working Group desaconselha usar biomarcadores para diagnosticar Alzheimer em pessoas cognitivamente normais, mesmo com queixas subjetivas. Em vez disso, sugere que esses biomarcadores sejam utilizados em pesquisas para avaliar riscos futuros, comunicar esses riscos e implementar estratégias preventivas.

O estudo de pessoas cognitivamente normais com biomarcadores positivos é fundamental para desenvolver algoritmos preditivos e determinar riscos de progressão. Deste ponto de vista, apenas um grupo reduzido seria considerado presintomático por variantes genéticas ou perfis de biomarcadores de alto risco, enquanto o restante deve ser classificado como assintomático em risco.

As pesquisas futuras devem se concentrar em pessoas cognitivamente normais:

1. Por um lado, realizando estudos observacionais longitudinais para analisar simultaneamente biomarcadores e fatores de risco associados ao estilo de vida.
2. E por outro lado, a realização de ensaios clínicos de intervenção que avaliem a efetividade de tratamentos farmacológicos e outras estratégias dirigidas à doença de Alzheimer.

Autores

Este trabalho é fruto de um esforço colaborativo internacional de mais de 40 autores. Entre eles, destaca-se o autor principal, Bruno Dubois, professor do departamento de Neurologia do Hospital Salpêtrière e da Universidade Sorbonne de Paris. Atualmente, é pesquisador associado do grupo FrontLab do Paris Brain Institut, no qual havia atuado previamente como pesquisador principal. O grupo FrontLab dedica-se a estudar o córtex pré-frontal como uma região crítica para as funções cognitivas superiores em estado de saúde e de doença. Além disso, o professor Dubois publicou numerosos estudos sobre doenças subcorticales e demência, e é um dos organizadores do consenso de especialistas que trabalha nos novos critérios diagnósticos da doença de Alzheimer.

Bibliografía

• Dubois B, Villain N, Schneider L, et al. Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct—An International Working Group Recommendation. JAMA Neurol. Published online November 01, 2024. doi:10.1001/jamaneurol.2024.3770

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