Microbiota intestinale e Alzheimer: ruolo dell’asse intestino-cervello nel deterioramento cognitivo

Claudia Méndez Rodríguez analizza la microbiota intestinale e l’Alzheimer, evidenziando il ruolo dell’asse microbiota-intestino-cervello nella salute neurologica. Il testo esplora come la disbiosi e la neuroinfiammazione condizionano la relazione tra la microbiota intestinale e il deterioramento cognitivo ai fini della diagnosi precoce e di nuove vie terapeutiche.

La microbiota intestinale e l’Alzheimer sono collegate tramite il asse microbiota-intestino-cervello, un sistema bidirezionale che regola l’attività cerebrale e lo stato cognitivo.

La disbiosi e la neuroinfiammazione dovute all’invecchiamento aumentano la permeabilità intestinale e l’accumulo di beta-amiloide nel cervello. Questa relazione tra microbiota intestinale e deterioramento cognitivo permette di utilizzare batteri specifici come biomarcatori per la diagnosi precoce della malattia di Alzheimer (EA) e del deterioramento cognitivo lieve (MCI).

Introduzione

L’invecchiamento è associato a cambiamenti cognitivi che possono far parte del processo normale o essere correlati a patologie neurodegenerative. Tra queste, la malattia di Alzheimer è la causa più comune di demenza e si caratterizza per un progressivo deterioramento delle funzioni cognitive. Negli ultimi anni, è cresciuto l’interesse per il possibile ruolo della microbiota intestinale nell’eziologia e nella progressione di questa malattia neurodegenerativa, a causa dell’influenza dell’asse microbiota-intestino-cervello.

In questo contesto, il presente articolo rivede l’invecchiamento normale e patologico, la malattia di Alzheimer (EA) e la possibile relazione tra la microbiota intestinale e il deterioramento cognitivo.

Invecchiamento normale e patologico

Nell invecchiamento normale si verifica un declino delle funzioni cognitive senza indicare patologia: si osserva una riduzione delle prestazioni della memoria visuo-costruttiva, procedurale e verbale, rallentamento cognitivo e motorio, compromissione di componenti esecutive (memoria di lavoro, flessibilità cognitiva e fluenza semantica e delle azioni), funzioni premotorie, capacità visuo-costruttive, visuo-percettive e visuo-spaziali, e denominazione (García-Cabello, et al., 2021; Junqué y Barroso, 2009; Machado et al., 2018).

Tuttavia, nell’invecchiamento patologico le funzioni cognitive sono particolarmente compromesse, in modo tale che il rendimento cognitivo è molto al di sotto della media per l’età corrispondente. A seconda del livello di deterioramento cognitivo si possono distinguere diversi stadi:

• deterioramento cognitivo soggettivo (DCS), caratterizzato da lamentele cognitive soggettive del paziente senza evidenza di deterioramento cognitivo nella valutazione neuropsicologica;
• deterioramento cognitivo lieve (MCI), nel quale esiste un deterioramento cognitivo con preservazione della capacità funzionale;
• e demenza di qualsiasi tipo, in cui vi è un elevato deterioramento cognitivo insieme alla perdita della capacità funzionale (Junqué y Barroso, 2009).

La malattia di Alzheimer (EA)

La malattia di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa in cui le funzioni cognitive (memoria, linguaggio, attenzione, funzioni visuo-spaziali e visuo-costruttive, e funzioni esecutive) e il comportamento sono alterati rispetto a un precedente livello di funzionamento normale, oggettivato tramite il protocollo di prove di una valutazione neuropsicologica (Atri, 2019; Junqué y Barroso, 2009).

In particolare, nell’Alzheimer si verifica un deterioramento cognitivo in modo insidioso, lento e progressivo dovuto alla presenza di placche amiloidi e grovigli neurofibrillari, che sono biomarcatori della patologia (Jagust, 2018). Per quanto riguarda gli stadi, secondo la classificazione sopra menzionata, esistono il deterioramento cognitivo lieve (MCI) dovuto alla malattia di Alzheimer e la demenza dovuta all’Alzheimer.

L’eziologia dell’Alzheimer è multifattoriale:

• Una di queste risponde alla base genetica. Diverse mutazioni geniche sono associate alla comparsa della patologia: proteina precursore amiloide (APP), presenilina-1 (PSEN1), presenilina-2 (PSEN2; Viña y Sanz-Ros, 2018) e apolipoproteina E (APOE; Khodabakhsh et al., 2021).

• Il fattore ambientale basato sull’epigenesi (Angelucci et al., 2019).
• L’età (Megur et al., 2020).
• Il malfunzionamento del sistema immunitario (Ahmad et al., 2019).

Anche variabili sociodemografiche come il genere, l’istruzione, lo stile di vita, le comorbilità con altre patologie e i sintomi psichiatrici (depressione o ansia) sono di interesse (Megur et al., 2020).

Secondo la Sociedad Española de Neurología (SEN), la malattia di Alzheimer ha un’incidenza di circa 800.000 casi in Spagna, e vengono diagnosticati in media 40.000 nuovi casi. Inoltre, l’80% del totale che si trova in stadi lievi non è diagnosticato, e tra il 30 e il 40% dei casi totali non sono stati diagnosticati (Instituto Nacional de Estadística, 2022; Pérez, 2019).

Relazione tra la microbiota e la malattia di Alzheimer (EA)

Negli ultimi anni si è ipotizzato che la microbiota intestinale potrebbe svolgere un ruolo nell’eziologia della malattia di Alzheimer e persino agire come possibile biomarcatore, sebbene le evidenze siano ancora limitate e i meccanismi coinvolti non siano completamente noti (Megur et al., 2020; Fink y Tamgüney, 2021; Sheng et al., 2023).

I risultati delle ricerche sono eterogenei: alcuni studi hanno trovato differenze nella proporzione e nella diversità batterica tra pazienti con Alzheimer e soggetti sani (Nagpal et al., 2019; Vogt et al., 2017; Yıldırım et al., 2022), mentre altri non hanno osservato differenze significative nella microbiota intestinale tra i due gruppi (Cirstea et al., 2022).

L’interesse per questa relazione si basa sull’esistenza del asse microbiota-intestino-cervello, un sistema di comunicazione bidirezionale tra l’intestino e il sistema nervoso centrale, mediato in parte dal nervo vago, che permette alla microbiota di influenzare l’attività cerebrale, la produzione di neurotrasmettitori e lo stato cognitivo (Megur et al., 2020; Faulin y Estadella, 2023; Ghosh et al., 2022).

Composición y funciones de la microbiota intestinal

La microbiota intestinal está formada por numerosos microorganismos organizados en distintos niveles taxonómicos, siendo los filos principales Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria y Verrucomicrobia, con un número de genes muy superior al del genoma humano (Queiroz et al., 2022). Entre ellos, Firmicutes y Bacteroidetes son los más abundantes y participan en procesos metabólicos esenciales como el metabolismo de carbohidratos, la producción de energía y el metabolismo de aminoácidos (Ottman et al., 2012).

La microbiota cumple funciones clave en el organismo, como la regulación del sistema inmunitario, el metabolismo de nutrientes, la producción de vitaminas y la protección frente a patógenos (Faulin y Estadella, 2023). Sin embargo, con el envejecimiento se producen cambios en su composición, con disminución de bacterias beneficiosas como Lactobacillus, Bifidobacterium, Faecalibacterium o Roseburia, y aumento de otras como Enterobacteriaceae o Clostridium (Queiroz et al., 2022; Ghosh et al., 2022). Este desequilibrio, denominado disbiosis, puede provocar aumento de la permeabilidad intestinal, activación inmunitaria y procesos inflamatorios sistémicos (Leblhuber et al., 2021; Escobar et al., 2022).

Microbiota intestinal, funciones cognitivas y biomarcadores

La disbiosis intestinal puede favorecer la neuroinflamación y contribuir a la acumulación de β-amiloide (Aβ), uno de los principales marcadores patológicos de la enfermedad de Alzheimer (Tan et al., 2021; Faulin y Estadella, 2023). Algunas investigaciones han encontrado además relaciones entre la microbiota intestinal y la conectividad funcional cerebral, observándose asociaciones entre bacterias como Bacteroides y Prevotella y regiones cerebrales implicadas en procesos como la atención, el reconocimiento, la memoria episódica y el procesamiento visual o lingüístico (Cooke et al., 2022).

Poiché la neuroinfiammazione svolge un ruolo chiave nella fisiopatologia della malattia di Alzheimer e del deterioramento cognitivo lieve (MCI) (Barrio e Martín-Monzón, 2022), lo studio dell’asse microbiota-intestino-cervello è stato proposto come possibile via per la prevenzione e il trattamento della malattia (Queiroz et al., 2022). In questo senso, strategie come interventi dietetici, probiotici o il trapianto di microbiota fecale potrebbero aiutare a ripristinare l’equilibrio del microbioma intestinale e migliorare i sintomi associati alla malattia di Alzheimer (Faulin e Estadella, 2023).

Allo stesso modo, la presenza di β-amiloide nell’intestino di pazienti con malattia di Alzheimer suggerisce che l’infiammazione intestinale potrebbe essere utilizzata in futuro come biomarcatore precoce della malattia (Molinero et al., 2023).

Evidenza scientifica e asse microbiota-intestino-cervello

In alcuni studi, i risultati mostrano che la microbiota intestinale è alterata nelle persone con deterioramento cognitivo, osservandosi differenze nella diversità alfa (ricchezza di specie) e nella diversità beta (struttura della comunità batterica) rispetto a soggetti sani (Ling et al., 2021; Zhuang et al., 2018; Guo et al., 2021; Liu et al., 2019; Xi et al., 2021).

Sebbene i profili microbici non fossero completamente uniformi tra gli studi, sono stati identificati modelli generali di cambiamenti in vari gruppi batterici, come variazioni in Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria e Verrucomicrobia (Liu et al., 2019; Ling et al., 2021; Zhuang et al., 2018). Queste differenze coincidono parzialmente con ricerche precedenti su microbiota e malattia di Alzheimer (Megur et al., 2020; Nagpal et al., 2019; Vogt et al., 2017; Yadav et al., 2023; Yıldırım et al., 2022).

Allo stesso modo, è stato riscontrato che certi batteri sono correlati a funzioni cognitive come memoria, funzioni esecutive, linguaggio e capacità visuo-spaziali (Zhu et al., 2022; Cooke et al., 2022). Ciò suggerisce che la microbiota intestinale potrebbe servire sia come indicatore delle prestazioni cognitive sia come possibile obiettivo terapeutico nel deterioramento cognitivo associato alla malattia di Alzheimer.

Inoltre, sono stati identificati diversi microrganismi che potrebbero agire come biomarcatori per rilevare o differenziare il deterioramento cognitivo lieve (MCI) e la malattia di Alzheimer (EA), tra cui Actinomycetaceae, Erysipelotrichaceae, Faecalibacterium, Bifidobacterium o Pseudomonas (Liu et al., 2019; Ling et al., 2021; Xi et al., 2021; Zhu et al., 2022). Alcuni batteri sono stati correlati anche con il gene APOE4, uno dei principali fattori genetici di rischio per la malattia di Alzheimer (Zhu et al., 2022; Cammann et al., 2023; Khodabakhsh et al., 2021). Allo stesso modo, sono stati identificati microrganismi con possibili effetti di rischio, come Pseudomonas (Xi et al., 2021), e altri con effetti protettivi, come Eubacterium (Guo et al., 2021).

D’altra parte, la disbiosi intestinale potrebbe favorire processi infiammatori e l’accumulo di β-amiloide nel cervello, il che contribuirebbe al deterioramento cognitivo caratteristico della malattia (Faulin e Estadella, 2023; Connell et al., 2022). Questi cambiamenti sono anche correlati a una riduzione della diversità del microbioma intestinale nei pazienti con malattia di Alzheimer, rispetto ai soggetti sani (Cirstea et al., 2022; Vogt et al., 2017; Yıldırım et al., 2022).

La microbiota intestinale potrebbe svolgere un ruolo importante nell’eziologia e nella progressione della malattia di Alzheimer, poiché presenta differenze in ricchezza e struttura tra pazienti con deterioramento cognitivo lieve o malattia di Alzheimer e persone sane, secondo alcune ricerche (Ling et al., 2021; Zhuang et al., 2018). Inoltre, alcuni batteri sono associati con le prestazioni in diverse funzioni cognitive e potrebbero essere utilizzati come biomarcatori o target terapeutici. Questi risultati aprono nuove vie per la rilevazione precoce e lo sviluppo di strategie preventive o terapeutiche basate sulla modulazione della microbiota intestinale.

Conclusioni

È stato osservato che il microbioma intestinale delle persone con deterioramento cognitivo lieve e demenza dovuta alla malattia di Alzheimer è diverso rispetto ai partecipanti sani, a causa dell’alterazione della proporzione di un ampio numero di batteri insieme all’ampia diversità riscontrata. Nonostante ciò, sono necessari ulteriori studi per ottenere un profilo della microbiota comune nella malattia di Alzheimer.

Di conseguenza, si ipotizza che la microbiota intestinale possa essere un possibile e nuovo biomarcatore per rilevare la malattia di Alzheimer, e in tal modo aumentare la conoscenza sulla patologia. Le ricerche future devono essere orientate a studiare la microbiota intestinale come variabile predittiva e di trattamento nella malattia di Alzheimer, attraverso lo studio di fasi precedenti alla demenza dovuta alla malattia di Alzheimer (deterioramento cognitivo soggettivo (DCS) e deterioramento cognitivo lieve (MCI)) e la demenza stessa, in modo longitudinale valutando il più dettagliatamente possibile le funzioni cognitive mediante test neuropsicologici standardizzati, studiando la ricchezza e la struttura nello stesso taxa e realizzando correlazioni tra la microbiota e variabili cognitive, cliniche e in base al livello di deterioramento cognitivo oggettivato tra i gruppi campione.

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