La doctoranda Marta Arbizu Gómez aborda el impacto de las variantes atípicas del alzhéimer en los ensayos clínicos, el reto del diagnóstico diferencial temprano y cómo abordarlas mediante estimulación cognitiva multidominio.
Las variantes atípicas de alzhéimer (disejecutiva, atrofia cortical posterior, afasia logopénica, conductual y corticobasal) debutan sin el fallo de memoria característico, exigiendo redefinir el abordaje clínico y la investigación:
– Sesgo de inclusión: Los criterios centrados en amnesia excluyen a estos pacientes de ensayos clínicos con fármacos antiamiloideos como lecanemab o donanemab.
– Evaluación sensible: Supera las pruebas tradicionales de memoria integrando biomarcadores, evaluación digital y tecnología con inteligencia artificial.
– Rehabilitación adaptada: Requiere estimulación cognitiva multidominio enfocada en el perfil neuropsicológico específico de cada variante a través de NeuronUP.
¿Por qué es necesario repensar los ensayos clínicos en alzhéimer?
La enfermedad de Alzheimer suele asociarse de forma casi automática con la pérdida de memoria. Y, efectivamente, en su forma más habitual, los primeros síntomas suelen estar relacionados con dificultades para recordar información reciente, repetir preguntas o desorientarse en situaciones cotidianas.
Sin embargo, el alzhéimer no siempre empieza así.
Existen formas atípicas de la enfermedad en las que los primeros síntomas no afectan principalmente a la memoria, sino al lenguaje, la visión, la planificación, la conducta o incluso al movimiento. Una persona puede comenzar teniendo dificultades para encontrar palabras, leer, interpretar lo que ve, organizar tareas, controlar impulsos o coordinar determinados movimientos, y aun así estar desarrollando una enfermedad de Alzheimer.
Esta diversidad clínica plantea un reto importante: si los ensayos clínicos se diseñan pensando casi exclusivamente en la forma típica de la enfermedad, muchas personas con variantes atípicas pueden quedar fuera de la investigación y de la evidencia sobre nuevos tratamientos.
Un artículo reciente publicado en Alzheimer’s & Dementia plantea precisamente esta cuestión: es necesario adaptar el diseño de los ensayos clínicos para que representen mejor toda la heterogeneidad de la enfermedad de Alzheimer.
¿Qué son las formas atípicas de alzhéimer?
Las formas atípicas de alzhéimer son presentaciones clínicas en las que la enfermedad no comienza con un deterioro predominante de la memoria. Aunque comparten la misma base biológica de la enfermedad de Alzheimer —acumulación de beta-amiloide y tau—, los síntomas iniciales pueden ser muy diferentes.
Principales variantes clínicas y síntomas predominantes
Entre las principales variantes atípicas se encuentran:
- La enfermedad de Alzheimer disejecutiva, en la que predominan las dificultades para planificar, organizar, tomar decisiones o resolver problemas.
- La afasia primaria progresiva logopénica, en la que aparecen problemas de lenguaje, como dificultad para encontrar palabras o repetir frases.
- La atrofia cortical posterior, también conocida como variante visual del alzhéimer, en la que los síntomas iniciales afectan al procesamiento visual y visuoespacial.
- La variante conductual de alzhéimer, en la que se observan cambios en la personalidad, la conducta, la empatía, la motivación o el control de impulsos.
- El síndrome corticobasal asociado al alzhéimer, en el que pueden aparecer síntomas motores, rigidez, torpeza, alteraciones del movimiento o dificultades para realizar gestos aprendidos.
Estas formas son especialmente frecuentes en personas con alzhéimer de inicio temprano, es decir, cuando los síntomas aparecen antes de los 65 años. Además, pueden tener una evolución más rápida y generar un impacto importante en la vida laboral, familiar y social de la persona.
| Variante de alzhéimer | Síntomas predominantes |
|---|---|
| Alzhéimer amnésico típico | Pérdida progresiva de memoria |
| Alzhéimer disejecutivo | Dificultades para planificar, organizar y tomar decisiones |
| Afasia primaria progresiva logopénica | Problemas para encontrar palabras y repetir frases |
| Atrofia cortical posterior | Alteraciones visuales y visuoespaciales |
| Variante conductual de alzhéimer | Cambios de personalidad, conducta, empatía o motivación |
| Síndrome corticobasal asociado a alzhéimer | Rigidez, torpeza, alteraciones motoras o apraxia |
Sesgo en los ensayos clínicos de alzhéimer: El problema de la memoria
Durante años, los grandes ensayos clínicos en alzhéimer se han diseñado principalmente para personas con la forma más típica de la enfermedad: aquella en la que predomina la pérdida de memoria.
Esto tiene consecuencias importantes. Muchos estudios utilizan criterios de inclusión centrados en el deterioro de memoria, escalas clínicas que valoran sobre todo síntomas amnésicos o límites de edad que pueden excluir a personas más jóvenes. Además, algunas pruebas cognitivas o biomarcadores utilizados en los ensayos pueden no captar bien los síntomas principales de las variantes atípicas.
Por ejemplo, una persona con atrofia cortical posterior puede tener grandes dificultades para leer, orientarse visualmente o interpretar objetos, pero conservar relativamente bien la memoria en fases iniciales. Del mismo modo, una persona con afasia progresiva puede tener problemas graves de lenguaje, aunque sus resultados en pruebas clásicas de memoria no reflejen adecuadamente el impacto real de la enfermedad.
Esto significa que los instrumentos utilizados para medir la progresión de la enfermedad o la eficacia de un tratamiento pueden no ser suficientemente sensibles para estas variantes.
¿Por qué es importante incluir estas formas atípicas en los ensayos?
Incluir a personas con alzhéimer atípico en los ensayos clínicos no es solo una cuestión metodológica. También es una cuestión de equidad.
Si estas personas quedan fuera de los estudios, habrá menos evidencia sobre si los nuevos tratamientos funcionan en ellas, cuál es el mejor momento para administrarlos y qué medidas son más adecuadas para valorar su eficacia.
Este problema se ha vuelto todavía más relevante con la llegada de terapias modificadoras de la enfermedad dirigidas contra la beta-amiloide, como lecanemab o donanemab. Estos tratamientos han mostrado capacidad para ralentizar el deterioro en fases tempranas de la enfermedad de Alzheimer, pero la evidencia disponible procede sobre todo de estudios centrados en formas típicas, con predominio de síntomas de memoria.
Por tanto, aunque estas terapias puedan ser potencialmente útiles para personas con variantes atípicas, todavía existe incertidumbre sobre su eficacia en estos perfiles clínicos.
El artículo defiende que las personas con alzhéimer atípico no deberían ser consideradas una excepción marginal, sino una parte importante de la diversidad clínica de la enfermedad.
Nuevas estrategias para la investigación del alzhéimer de inicio temprano
Los autores plantean varias estrategias para mejorar la inclusión de las formas atípicas de alzhéimer en la investigación clínica.
- En primer lugar, proponen ampliar los criterios de inclusión de los ensayos. Esto implica no exigir siempre que el síntoma principal sea la pérdida de memoria y reducir las barreras de edad, ya que muchas personas con variantes atípicas desarrollan la enfermedad antes de los 65 años.
- En segundo lugar, destacan la necesidad de crear cohortes preparadas para ensayos clínicos. Es decir, grupos de pacientes bien caracterizados, con seguimiento longitudinal, pruebas cognitivas adecuadas y biomarcadores que confirmen la presencia de patología alzhéimer. Estas cohortes facilitarían la identificación rápida de personas candidatas a participar en estudios.
- En tercer lugar, los autores insisten en adaptar las medidas de resultado. No tiene sentido evaluar de la misma manera a una persona cuyo principal síntoma es la pérdida de memoria que a otra cuyo problema principal es el lenguaje o la visión. Los ensayos deberían incorporar medidas específicas para cada variante, junto con escalas funcionales que reflejen mejor el impacto en la vida diaria.
Por último, el artículo propone explorar diseños de ensayo más flexibles, como ensayos por fenotipo, ensayos plataforma, basket trials o estudios emulados con datos del mundo real. Estos enfoques podrían ayudar a estudiar poblaciones menos frecuentes sin perder rigor científico.
Una oportunidad para entender mejor el alzhéimer
Aunque las formas atípicas plantean retos importantes, también ofrecen una oportunidad única para comprender mejor la enfermedad de Alzheimer.
Estas variantes muestran con claridad que el alzhéimer no afecta a todas las personas de la misma manera. Dependiendo de las redes cerebrales más vulnerables, los síntomas pueden manifestarse como problemas de memoria, lenguaje, visión, conducta, funciones ejecutivas o movimiento.
Además, en muchos casos de inicio temprano, la enfermedad puede estar menos influida por otras patologías asociadas al envejecimiento, como lesiones vasculares u otras enfermedades neurodegenerativas. Esto podría convertir a las formas atípicas en modelos especialmente valiosos para estudiar la progresión del alzhéimer y la respuesta a nuevos tratamientos.
Por eso, lejos de excluirlas por su complejidad, los autores defienden que la investigación debería integrarlas de forma activa.
¿Qué papel pueden tener las nuevas tecnologías?
El artículo también señala el potencial de las nuevas tecnologías para mejorar la evaluación de estas variantes.
Las pruebas cognitivas digitales, los análisis automatizados del lenguaje, las herramientas basadas en inteligencia artificial y las técnicas avanzadas de neuroimagen podrían ayudar a detectar y seguir síntomas que las pruebas tradicionales no siempre capturan bien.
Por ejemplo, en personas con dificultades de lenguaje, el análisis del habla puede aportar información sobre la progresión de la enfermedad. En personas con alteraciones visuales, las pruebas digitales pueden ayudar a medir cambios en la percepción o en la orientación visuoespacial. Y en neuroimagen, los métodos basados en inteligencia artificial podrían identificar patrones de afectación cerebral específicos de cada variante.
Además, las evaluaciones remotas y los modelos híbridos de seguimiento pueden facilitar la participación en ensayos de personas jóvenes, activas laboralmente o que viven lejos de centros especializados.
¿Qué papel puede tener NeuronUP?
Este enfoque también conecta con el papel que pueden desempeñar herramientas digitales como NeuronUP. Si el alzhéimer no afecta siempre a los mismos dominios cognitivos, la evaluación y la intervención tampoco deberían centrarse únicamente en la memoria.
En las formas atípicas puede ser necesario valorar e intervenir sobre áreas como el lenguaje, la atención, las funciones ejecutivas, las habilidades visuoespaciales o las actividades de la vida diaria. Disponer de programas flexibles y multidominio permite adaptar mejor el trabajo terapéutico al perfil de cada persona.
En este sentido, NeuronUP puede contribuir a una atención más personalizada, facilitando la evaluación de diferentes capacidades cognitivas y el diseño de intervenciones ajustadas a las necesidades reales de cada paciente.
Conclusiones sobre la diversidad clínica del alzhéimer
La enfermedad de Alzheimer es mucho más diversa de lo que tradicionalmente se ha considerado. Aunque la pérdida de memoria sigue siendo el síntoma más conocido, no todas las personas con alzhéimer comienzan olvidando.
Algunas empiezan con problemas para hablar, leer, interpretar lo que ven, organizarse, comportarse como antes o moverse con normalidad. Estas formas atípicas también forman parte de la enfermedad y deben estar representadas en la investigación clínica.
Repensar los ensayos clínicos para incluirlas mejor es fundamental para generar evidencia más justa, más precisa y más útil. Solo así los avances terapéuticos podrán beneficiar a toda la diversidad de personas que viven con alzhéimer.
Bibliografía
- Corriveau-Lecavalier N, Falgàs N, Putcha D, et al. Improving the clinical trial landscape for patients with atypical variants of Alzheimer’s disease: a call to action. Alzheimer’s Dement. 2026;22:e71521. doi:10.1002/alz.71521.
Preguntas frecuentes sobre las variantes atípicas de alzhéimer
1. ¿Cuáles son las diferencias principales entre el alzhéimer típico y el alzhéimer atípico?
El alzhéimer típico debuta principalmente con pérdida progresiva de memoria reciente. En cambio, las variantes atípicas inician con alteraciones en otros dominios cognitivos como el lenguaje (afasia logopénica), el procesamiento visuoespacial (atrofia cortical posterior), las funciones ejecutivas (variante disejecutiva), la conducta o el movimiento (síndrome corticobasal). Ambos perfiles comparten la misma neuropatología subyacente (beta-amiloide y tau).
2. ¿Por qué las personas con alzhéimer atípico suelen quedar excluidas de los ensayos clínicos?
La mayoría de los ensayos se diseñan utilizando criterios de inclusión centrados en síntomas amnésicos, escalas psicométricas clásicas no sensibles a otros dominios y límites de edad que excluyen a pacientes menores de 65 años. Como las variantes atípicas prevalecen en el alzhéimer de inicio temprano, quedan fuera de las fases de validación de nuevos tratamientos modificadores de la enfermedad.
3. ¿Cómo afecta el alzhéimer atípico a la evaluación neuropsicológica tradicional?
Las pruebas psicométricas estandarizadas para medir el deterioro amnésico pueden infravalorar o pasar por alto los síntomas de las variantes atípicas. Un paciente con atrofia cortical posterior o afasia logopénica puede puntuar relativamente bien en pruebas de memoria verbal iniciales a pesar de presentar limitaciones funcionales severas en lectura, orientación espacial o denominación.
4. ¿Cómo adaptar la estimulación cognitiva en pacientes con variantes no amnésicas?
La intervención no debe limitarse al entrenamiento de la memoria. Herramientas digitales como NeuronUP permiten diseñar programas personalizados orientados al perfil deficitario del paciente: ejercicios de praxias y gnosias visuoespaciales para la atrofia cortical posterior, estimulación del lenguaje y fluidez verbal para la afasia logopénica, o tareas de razonamiento y control inhibitorio para la variante disejecutiva o conductual.
5. ¿Qué papel juegan los nuevos fármacos antiamiloideos (Lecanemab y Donanemab) en las variantes atípicas?
Aunque estas terapias biológicas ralentizan el deterioro en fases tempranas de la enfermedad, la mayor parte de la evidencia clínica proviene de poblaciones con fenotipo amnésico. Existe incertidumbre sobre su eficacia exacta en fenotipos no amnésicos debido a la falta de representación de estas variantes en las cohortes de investigación iniciales.
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