La doctorante Marta Arbizu Gómez aborde l’impact des formes atypiques de la maladie d’Alzheimer dans les essais cliniques, le défi du diagnostic différentiel précoce et les moyens de les prendre en charge grâce à une stimulation cognitive multidomaine.
Les formes atypiques de la maladie d’Alzheimer (dysexécutive, atrophie corticale postérieure, aphasie logopénique, comportementale et corticobasale) débutent sans le trouble mnésique caractéristique, ce qui impose de repenser la prise en charge clinique et la recherche :
– Biais de recrutement : les critères centrés sur l’amnésie excluent ces patients des essais cliniques portant sur des médicaments anti-amyloïdes comme le lecanemab ou le donanemab.
– Évaluation sensible : dépasser les tests de mémoire traditionnels en intégrant des biomarqueurs, une évaluation numérique et des technologies fondées sur l’intelligence artificielle.
– Réhabilitation adaptée : une stimulation cognitive multidomaine axée sur le profil neuropsychologique propre à chaque forme, grâce à NeuronUP, est nécessaire.
Pourquoi faut-il repenser les essais cliniques sur la maladie d’Alzheimer ?
La maladie d’Alzheimer est presque automatiquement associée à la perte de mémoire. Et, en effet, dans sa forme la plus courante, les premiers symptômes sont généralement liés à des difficultés à se souvenir d’informations récentes, à répéter des questions ou à se désorienter dans des situations quotidiennes.
Pourtant, la maladie d’Alzheimer ne commence pas toujours ainsi.
Il existe des formes atypiques de la maladie dans lesquelles les premiers symptômes ne touchent pas principalement la mémoire, mais le langage, la vision, la planification, le comportement ou même les mouvements. Une personne peut commencer par avoir du mal à trouver ses mots, à lire, à interpréter ce qu’elle voit, à organiser des tâches, à contrôler ses impulsions ou à coordonner certains mouvements, tout en développant une maladie d’Alzheimer.
Cette diversité clinique constitue un défi majeur : si les essais cliniques sont conçus presque exclusivement en fonction de la forme typique de la maladie, de nombreuses personnes présentant des formes atypiques risquent d’être exclues de la recherche et des données probantes sur les nouveaux traitements.
Un article récent publié dans Alzheimer’s & Dementia soulève précisément cette question : il est nécessaire d’adapter la conception des essais cliniques afin qu’ils reflètent mieux toute l’hétérogénéité de la maladie d’Alzheimer.
Que sont les formes atypiques de la maladie d’Alzheimer ?
Les formes atypiques de la maladie d’Alzheimer sont des présentations cliniques dans lesquelles la maladie ne débute pas par une atteinte prédominante de la mémoire. Bien qu’elles partagent les mêmes bases biologiques que la maladie d’Alzheimer —accumulation de bêta-amyloïde et de tau—, les symptômes initiaux peuvent être très différents.
Principales formes cliniques et symptômes prédominants
Parmi les principales formes atypiques, on trouve :
- La maladie d’Alzheimer dysexécutive, caractérisée par des difficultés prédominantes à planifier, organiser, prendre des décisions ou résoudre des problèmes.
- L’aphasie primaire progressive logopénique, caractérisée par des troubles du langage, comme la difficulté à trouver ses mots ou à répéter des phrases.
- L’atrophie corticale postérieure, également appelée forme visuelle de la maladie d’Alzheimer, dont les premiers symptômes touchent le traitement visuel et visuospatial.
- La forme comportementale de la maladie d’Alzheimer, qui se manifeste par des changements de personnalité, de comportement, d’empathie, de motivation ou du contrôle des impulsions.
- Le syndrome corticobasal associé à la maladie d’Alzheimer, qui peut se manifester par des symptômes moteurs, une rigidité, une maladresse, des troubles du mouvement ou des difficultés à effectuer des gestes appris.
Ces formes sont particulièrement fréquentes chez les personnes atteintes d’une maladie d’Alzheimer à début précoce, c’est-à-dire lorsque les symptômes apparaissent avant l’âge de 65 ans. En outre, leur évolution peut être plus rapide et avoir des répercussions importantes sur la vie professionnelle, familiale et sociale de la personne.
| Forme de la maladie d’Alzheimer | Symptômes prédominants |
|---|---|
| Forme amnésique typique de la maladie d’Alzheimer | Perte progressive de la mémoire |
| Forme dysexécutive de la maladie d’Alzheimer | Difficultés à planifier, organiser et prendre des décisions |
| Aphasie primaire progressive logopénique | Difficultés à trouver ses mots et à répéter des phrases |
| Atrophie corticale postérieure | Troubles visuels et visuospatiaux |
| Forme comportementale de la maladie d’Alzheimer | Changements de personnalité, de comportement, d’empathie ou de motivation |
| Syndrome corticobasal associé à la maladie d’Alzheimer | Rigidité, maladresse, troubles moteurs ou apraxie |
Biais dans les essais cliniques sur la maladie d’Alzheimer : le problème de la mémoire
Pendant des années, les grands essais cliniques sur la maladie d’Alzheimer ont principalement été conçus pour les personnes présentant la forme la plus typique de la maladie, caractérisée par une perte prédominante de la mémoire.
Cela a des conséquences importantes. De nombreuses études utilisent des critères d’inclusion axés sur les troubles de la mémoire, des échelles cliniques évaluant principalement les symptômes amnésiques ou des limites d’âge susceptibles d’exclure les personnes plus jeunes. En outre, certains tests cognitifs ou biomarqueurs utilisés dans les essais ne permettent pas toujours de bien repérer les principaux symptômes des formes atypiques.
Par exemple, une personne présentant une atrophie corticale postérieure peut avoir de grandes difficultés à lire, à s’orienter visuellement ou à interpréter des objets, tout en conservant une mémoire relativement bonne aux premiers stades. De même, une personne atteinte d’aphasie progressive peut présenter des troubles sévères du langage, même si ses résultats aux tests classiques de mémoire ne reflètent pas correctement les répercussions réelles de la maladie.
Cela signifie que les outils utilisés pour mesurer la progression de la maladie ou l’efficacité d’un traitement peuvent manquer de sensibilité pour ces formes.
Pourquoi est-il important d’inclure ces formes atypiques dans les essais ?
Inclure des personnes présentant une forme atypique de la maladie d’Alzheimer dans les essais cliniques n’est pas qu’une question méthodologique. C’est aussi une question d’équité.
Si ces personnes sont exclues des études, on disposera de moins de données sur l’efficacité des nouveaux traitements pour elles, le meilleur moment pour les administrer et les mesures les plus adaptées pour en évaluer l’efficacité.
Cette question est devenue encore plus importante avec l’arrivée des traitements modificateurs de la maladie ciblant la bêta-amyloïde, comme le lecanemab ou le donanemab. Ces traitements ont montré qu’ils pouvaient ralentir le déclin aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer, mais les données disponibles proviennent surtout d’études consacrées aux formes typiques, caractérisées par une prédominance des troubles de la mémoire.
Ainsi, même si ces traitements peuvent potentiellement être utiles aux personnes présentant des formes atypiques, leur efficacité dans ces profils cliniques reste incertaine.
L’article défend l’idée que les personnes atteintes d’une forme atypique de la maladie d’Alzheimer ne devraient pas être considérées comme une exception marginale, mais comme une composante importante de la diversité clinique de la maladie.
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Nouvelles stratégies pour la recherche sur la maladie d’Alzheimer à début précoce
Les auteurs proposent plusieurs stratégies visant à mieux inclure les formes atypiques de la maladie d’Alzheimer dans la recherche clinique.
- Tout d’abord, ils proposent d’élargir les critères d’inclusion des essais. Il s’agit de ne pas toujours exiger que le symptôme principal soit la perte de mémoire et de réduire les barrières liées à l’âge, car de nombreuses personnes présentant des formes atypiques développent la maladie avant 65 ans.
- Ensuite, ils soulignent la nécessité de constituer des cohortes prêtes à participer aux essais cliniques. Il s’agit de groupes de patients bien caractérisés, suivis dans le temps, auxquels sont proposés des tests cognitifs adaptés et des biomarqueurs confirmant la présence d’une pathologie de type Alzheimer. Ces cohortes faciliteraient l’identification rapide de personnes susceptibles de participer aux études.
- Enfin, les auteurs insistent sur la nécessité d’adapter les critères d’évaluation. Il n’est pas pertinent d’évaluer de la même manière une personne dont le principal symptôme est la perte de mémoire et une autre dont le principal problème concerne le langage ou la vision. Les essais devraient intégrer des mesures spécifiques à chaque forme, ainsi que des échelles fonctionnelles reflétant mieux les répercussions sur la vie quotidienne.
Enfin, l’article propose d’étudier des protocoles d’essai plus souples, comme les essais par phénotype, les essais plateformes, les essais basket ou les études émulées à partir de données en vie réelle. Ces approches pourraient faciliter l’étude de populations moins fréquentes sans compromettre la rigueur scientifique.
Une occasion de mieux comprendre la maladie d’Alzheimer
Bien que les formes atypiques posent des défis importants, elles offrent également une occasion unique de mieux comprendre la maladie d’Alzheimer.
Ces formes montrent clairement que la maladie d’Alzheimer ne touche pas tout le monde de la même manière. Selon les réseaux cérébraux les plus vulnérables, les symptômes peuvent se manifester par des troubles de la mémoire, du langage, de la vision, du comportement, des fonctions exécutives ou du mouvement.
En outre, dans de nombreux cas de début précoce, la maladie pourrait être moins influencée par d’autres pathologies associées au vieillissement, comme les lésions vasculaires ou d’autres maladies neurodégénératives. Les formes atypiques pourraient ainsi constituer des modèles particulièrement précieux pour étudier l’évolution de la maladie d’Alzheimer et la réponse aux nouveaux traitements.
C’est pourquoi, plutôt que de les exclure en raison de leur complexité, les auteurs défendent l’idée que la recherche devrait les intégrer activement.
Quel rôle les nouvelles technologies peuvent-elles jouer ?
L’article souligne également le potentiel des nouvelles technologies pour améliorer l’évaluation de ces formes.
Les tests cognitifs numériques, les analyses automatisées du langage, les outils fondés sur l’intelligence artificielle et les techniques avancées de neuro-imagerie pourraient aider à détecter et à suivre des symptômes qui ne sont pas toujours bien repérés par les tests traditionnels.
Par exemple, chez les personnes présentant des troubles du langage, l’analyse de la parole peut fournir des informations sur l’évolution de la maladie. Chez les personnes présentant des troubles visuels, les tests numériques peuvent aider à mesurer les changements de la perception ou de l’orientation visuospatiale. En neuro-imagerie, les méthodes fondées sur l’intelligence artificielle pourraient repérer des profils d’atteinte cérébrale propres à chaque forme.
En outre, les évaluations à distance et les modèles de suivi hybrides peuvent faciliter la participation aux essais des personnes jeunes, actives professionnellement ou vivant loin de centres spécialisés.
Quel rôle NeuronUP peut-elle jouer ?
Cette approche rejoint également le rôle que peuvent jouer des outils numériques comme NeuronUP. Si la maladie d’Alzheimer ne touche pas toujours les mêmes domaines cognitifs, l’évaluation et l’intervention ne devraient pas non plus se limiter à la mémoire.
Dans les formes atypiques, il peut être nécessaire d’évaluer et de prendre en charge des domaines tels que le langage, l’attention, les fonctions exécutives, les capacités visuospatiales ou les activités de la vie quotidienne. Des programmes flexibles et multidomaines permettent de mieux adapter le travail thérapeutique au profil de chaque personne.
Dans cette perspective, NeuronUP peut contribuer à une prise en charge plus personnalisée, en facilitant l’évaluation de différentes capacités cognitives et la conception d’interventions adaptées aux besoins réels de chaque patient.
Conclusion sur la diversité clinique de la maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer est bien plus diverse qu’on ne l’a longtemps pensé. Bien que la perte de mémoire reste le symptôme le plus connu, toutes les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer ne commencent pas par oublier.
Certaines commencent par éprouver des difficultés à parler, à lire, à interpréter ce qu’elles voient, à s’organiser, à se comporter comme avant ou à se déplacer normalement. Ces formes atypiques font également partie de la maladie et doivent être représentées dans la recherche clinique.
Repenser les essais cliniques afin de mieux les inclure est essentiel pour produire des données plus équitables, plus précises et plus utiles. C’est la seule façon de faire bénéficier des progrès thérapeutiques toute la diversité des personnes vivant avec la maladie d’Alzheimer.
Bibliographie
- Corriveau-Lecavalier N, Falgàs N, Putcha D, et al. Improving the clinical trial landscape for patients with atypical variants of Alzheimer’s disease: a call to action. Alzheimer’s Dement. 2026;22:e71521. doi:10.1002/alz.71521.
Questions fréquentes sur les formes atypiques de la maladie d’Alzheimer
1. Quelles sont les principales différences entre la forme typique et la forme atypique de la maladie d’Alzheimer ?
La forme typique de la maladie d’Alzheimer débute principalement par une perte progressive de la mémoire récente. En revanche, les formes atypiques commencent par des troubles d’autres domaines cognitifs, comme le langage (aphasie logopénique), le traitement visuospatial (atrophie corticale postérieure), les fonctions exécutives (forme dysexécutive), le comportement ou le mouvement (syndrome corticobasal). Ces deux profils partagent la même neuropathologie sous-jacente (bêta-amyloïde et tau).
2. Pourquoi les personnes présentant une forme atypique de la maladie d’Alzheimer sont-elles souvent exclues des essais cliniques ?
La plupart des essais sont conçus selon des critères d’inclusion axés sur les symptômes amnésiques, des échelles psychométriques classiques qui ne sont pas sensibles aux autres domaines et des limites d’âge excluant les patients de moins de 65 ans. Comme les formes atypiques sont fréquentes dans la maladie d’Alzheimer à début précoce, ces personnes sont exclues des phases de validation des nouveaux traitements modificateurs de la maladie.
3. Quel est l’impact des formes atypiques de la maladie d’Alzheimer sur l’évaluation neuropsychologique traditionnelle ?
Les tests psychométriques standardisés conçus pour mesurer les troubles mnésiques peuvent sous-estimer ou ne pas repérer les symptômes des formes atypiques. Un patient présentant une atrophie corticale postérieure ou une aphasie logopénique peut obtenir des résultats relativement bons aux premiers tests de mémoire verbale, malgré des limitations fonctionnelles sévères en lecture, en orientation spatiale ou en dénomination.
4. Comment adapter la stimulation cognitive chez les patients présentant des formes non amnésiques ?
L’intervention ne doit pas se limiter à l’entraînement de la mémoire. Des outils numériques comme NeuronUP permettent de concevoir des programmes personnalisés adaptés au profil déficitaire du patient : exercices de praxies et de gnosies visuospatiales pour l’atrophie corticale postérieure, stimulation du langage et de la fluence verbale pour l’aphasie logopénique, ou tâches de raisonnement et de contrôle inhibiteur pour les formes dysexécutive ou comportementale.
5. Quel rôle jouent les nouveaux médicaments anti-amyloïdes (lecanemab et donanemab) dans les formes atypiques ?
Bien que ces traitements biologiques ralentissent le déclin aux premiers stades de la maladie, la majeure partie des données cliniques provient de populations présentant un phénotype amnésique. Leur efficacité précise dans les phénotypes non amnésiques reste incertaine, car ces formes étaient peu représentées dans les premières cohortes de recherche.
Guide d’évaluation et d’intervention dans l’aphasie primaire progressive (APP) à destination des professionnels
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