La doctorante Marta Arbizu développe comment la connectivité cérébrale agit comme biomarqueur précoce dans la maladie d’Alzheimer et pourquoi l’avenir de la neuromodulation dans la maladie d’Alzheimer s’oriente vers une approche axée sur les réseaux.
Au-delà de l’amyloïde : avançons dans la compréhension de la maladie d’Alzheimer
Ces dernières années, le traitement pharmacologique de la maladie d’Alzheimer (EA) a connu des avancées importantes avec l’arrivée de thérapies immunologiques ciblant l’amyloïde-β. Certains de ces médicaments ont réussi à réduire de façon significative la charge amyloïde cérébrale.
S’il est vrai que de nombreux médicaments ont permis d’éliminer les plaques de bêta-amyloïde et que, même si les plaques disparaissent, la maladie ne se renverse pas ; lorsqu’un médicament est administré à des stades très précoces de la maladie et en l’absence d’un déclin cognitif significatif, son efficacité peut réduire considérablement la vitesse de déclin dans ces trajectoires neurodégénératives.
Un article récent publié dans la revue Brain (Pini et al., 2025) propose une alternative innovante à ce dilemme : considérer non seulement les phases précliniques de la maladie pour que les médicaments soient efficaces, mais également intégrer la connectivité cérébrale comme une cible thérapeutique, capable d’expliquer les changements en biologie moléculaire-cérébrale et la cognition affectée.
Que entendons-nous par connectivité cérébrale ? Une vision microéchelle et multiéchelle
La connectivité cérébrale se réfère à la manière dont différentes régions du cerveau communiquent entre elles, mais ce concept ne se limite pas à un seul niveau d’organisation.
À une microéchelle, la connectivité reflète des processus synaptiques et neuronaux de base : l’efficacité des synapses, l’intégrité des axones et la dynamique locale des populations neuronales. Des altérations de ces mécanismes, comme la perte synaptique induite par la protéine tau, constituent l’un des substrats précoces du déclin cognitif dans la maladie d’Alzheimer.
À une échelle macroscopique ou multiéchelle, ces interactions locales s’organisent en réseaux cérébraux distribués, qui intègrent de multiples régions distantes pour soutenir des fonctions complexes comme la mémoire épisodique, l’attention ou le contrôle exécutif. La connectivité cérébrale à macroéchelle, en ce sens, agit comme un pont entre le microscopique (synapses, neurones) et le systémique (réseaux fonctionnels et structurels).
Multimodalité et non invasivité: une advantage clé
L’une des grandes forces de l’étude de la connectivité cérébrale est qu’elle peut être évaluée par des techniques non invasives et multimodales, parmi lesquelles figurent :
- Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle au repos (fMRI), qui permet d’étudier la synchronisation fonctionnelle entre régions cérébrales.
- Techniques de diffusion, qui caractérisent la connectivité structurelle de la substance blanche (DTI).
- Électroencéphalographie (EEG) et magnétoencéphalographie (MEG), qui apportent une information temporelle de haute résolution sur la dynamique des réseaux.
L’intégration de ces modalités permet une caractérisation plus complète du connectome humain, combinant information structurelle, fonctionnelle et temporelle sans nécessité de procédures invasives, ce qui est particulièrement pertinent dans des populations où le développement de la maladie est hautement dynamique, comme chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
La connectivité comme marqueur précoce et sensible
Un des arguments les plus solides de l’article est que les altérations de la connectivité cérébrale apparaissent à des stades très précoces du continuum de la maladie de Alzheimer, même avant que l’on détecte une atrophie cérébrale ou un déclin cognitif manifeste.
Des études chez des porteurs jeunes de mutations génétiques associées à la maladie d’Alzheimer familiale, ainsi que chez des personnes à risque génétique (APOE ε4), montrent des changements dans les réseaux cérébraux des décennies avant l’apparition des symptômes. Cela place la connectivité fonctionnelle comme un biomarqueur particulièrement sensible pour les phases précliniques (Aponte et al., 2025).
Réseaux cérébraux et propagation de la pathologie
L’article souligne que la distribution spatiale de l’amyloïde et, en particulier, de la protéine tau, suit l’architecture des réseaux cérébraux. Les régions les plus connectées entre elles ont tendance à présenter des schémas similaires d’accumulation pathologique.
De plus, la connectivité ne se modifie pas de façon linéaire (Schultz et al., 2017), car à des stades très précoces on peut observer une hyperconnectivité, possiblement comme mécanisme compensatoire. À mesure que la maladie progresse et que tau s’accumule, apparaît une hypoconnectivité progressive et une disruption des réseaux.
Comprendre cette dynamique est clé pour concevoir des traitements adaptés à chaque phase de la maladie.
Un phénomène plastique et potentiellement modulable
Contrairement à d’autres biomarqueurs plus statiques, la connectivité cérébrale est plastique. Des études dans d’autres pathologies neurologiques, ainsi que des recherches avec stimulation cérébrale non invasive dans la maladie d’Alzheimer, montrent que les réseaux peuvent se réorganiser et se normaliser partiellement, s’associant à des améliorations cognitives transitoires.
Cette plasticité ouvre la porte à des stratégies thérapeutiques combinées, où les traitements pharmacologiques sont complétés par des interventions visant à renforcer ou stabiliser les réseaux cérébraux.
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Vers une stimulation cérébrale axée sur les réseaux
Dans cette perspective, l’avenir de la neuromodulation dans la maladie d’Alzheimer s’oriente vers une approche axée sur les réseaux, dans laquelle les objectifs de stimulation ne sont pas définis uniquement par des coordonnées anatomiques isolées, mais par l’organisation et l’état fonctionnel de réseaux cérébraux spécifiques.
La combinaison de la connectivité cérébrale et de la stimulation non invasive permettrait de sélectionner des cibles personnalisées, d’adapter l’intervention au stade de la maladie et de surveiller la réponse thérapeutique au niveau des réseaux, progressant vers une neuromodulation véritablement de précision.
Intégrer génétique, exposome et clinique
Un autre aspect innovant est la capacité de la connectivité à agir comme un point de convergence entre :
- Facteurs génétiques (comme APOE ou risque polygénique),
- Facteurs environnementaux (pollution, mode de vie),
- Processus biologiques (inflammation, atteinte synaptique).
Dans cette perspective, la maladie d’Alzheimer est comprise comme un trouble des systèmes, où les réseaux cérébraux reflètent la interaction cumulative de multiples risques au cours de la vie.
La connectivité cérébrale et l’excellence de la recherche en Espagne
Dans ce contexte, l’Espagne compte des groupes de référence internationale dans l’étude de la connectivité cérébrale. Parmi eux se distingue le Laboratoire de neuroimagerie computationnelle, fondé par le Dr Jesús M. Cortés, professeur d’Ikerbasque et Directeur de la Recherche chez NeuronUP. Ce laboratoire a été pionnier dans l’analyse multiéchelle de la connectivité cérébrale et son application clinique à diverses pathologies neurologiques, contribuant au développement d’approches intégratives qui relient neuroimagerie, cognition et réadaptation.
Quelles implications cette approche a-t-elle pour NeuronUP ?
Chez NeuronUP nous travaillons depuis une vision intégratrice de la santé cérébrale. La proposition de la connectivité comme marqueur fonctionnel s’accorde naturellement avec plateformes d’évaluation et de rééducation cognitive numérique, car elle permet :
- Relier les changements de performance cognitive aux modifications des réseaux cérébraux.
- Personnaliser les interventions en tenant compte de la vulnérabilité et de la résilience de chaque patient.
- Compléter les avancées biomédicales par des programmes de stimulation qui tirent parti de la plasticité cérébrale.
La connectivité agit ainsi comme un pont entre la biologie, la cognition et l’intervention thérapeutique.
Bibliographie
- Aponte, C., Jimenez-Marin, A., Razkin, M., Ochoa Gómez, J. F., Tobón, C., Erramuzpe, A., Diez, I., Aguillon-Niño, D., & Cortes, J. M. (15 avril 2025). Subregional functional connectivity of the precuneus as a preclinical biomarker in Alzheimer’s disease (Version 1) [Préprint]. medRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.04.15.25325852v1
- CompNeuroBilbao. (s.d.). CompNeuroBilbao (Computational Neuroimaging Lab). Consulté le 18 décembre 2025 sur https://compneurobilbao.eus/
- Pini, L., Allali, G., Imbimbo, B. P., Germani, M., & Corbetta, M. (2025). Brain connectivity as a new target for Alzheimer’s disease therapy? Brain. Publication en ligne avancée. https://doi.org/10.1093/brain/awaf404
- Schultz, A. P., Chhatwal, J. P., Hedden, T., Mormino, E. C., Hanseeuw, B. J., Sepulcre, J., Huijbers, W., LaPoint, M., Buckley, R. F., Johnson, K. A., & Sperling, R. A. (2017). Phases of hyperconnectivity and hypoconnectivity in the default mode and salience networks track with amyloid and tau in clinically normal individuals. Journal of Neuroscience, 37(16), 4323–4331. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3263-16.2017
Questions fréquentes sur la connectivité cérébrale dans la maladie d’Alzheimer
1. Qu’est-ce que la connectivité cérébrale dans la maladie d’Alzheimer et pourquoi est-elle pertinente ?
La connectivité cérébrale décrit comment différentes régions du cerveau communiquent et s’organisent en réseaux. Dans la maladie d’Alzheimer, elle peut agir comme un pont entre des changements biologiques (par exemple, perte synaptique) et des altérations cognitives.
2. Comment mesure-t-on la connectivité cérébrale de manière non invasive ?
Elle peut être évaluée par fMRI en repos (synchronisation fonctionnelle), DTI (connectivité structurelle de la substance blanche) et EEG/MEG (dynamique temporelle des réseaux). L’intégration multimodale offre une caractérisation plus complète du connectome sans procédures invasives.
3. Pourquoi la connectivité cérébrale peut-elle être un biomarqueur précoce (préclinique) de la maladie d’Alzheimer ?
L’article souligne que les altérations de connectivité apparaissent à des stades très précoces, même avant l’atrophie ou un déclin cognitif manifeste. Des changements ont été observés des décennies auparavant chez des personnes porteuses de mutations associées et à risque génétique (APOE ε4).
4. Que signifie hyperconnectivité et pourquoi apparaît ensuite l’hypoconnectivité dans la maladie d’Alzheimer ?
La connectivité peut montrer une hyperconnectivité à des phases très précoces, possiblement en tant que mécanisme de compensation. Avec la progression et l’accumulation de la protéine tau, une hypoconnectivité progressive et une perturbation des réseaux peuvent apparaître, ce qui est crucial pour adapter les traitements selon la phase.
5. Comment tau et amyloïde se rapportent-ils à la propagation via les réseaux cérébraux ?
Il est décrit que la distribution spatiale de l’amyloïde et, surtout, de la protéine tau, suit l’architecture des réseaux cérébraux : les régions les plus connectées ont tendance à montrer des schémas similaires d’accumulation pathologique.
6. Qu’est-ce que la neuromodulation « pilotée par le réseau » dans la maladie d’Alzheimer et qu’apporte-t-elle ?
C’est une approche qui définit des cibles de stimulation selon l’organisation et l’état fonctionnel de réseaux spécifiques, et pas seulement en fonction de coordonnées anatomiques. La combinaison de la connectivité et de la stimulation non invasive permettrait de personnaliser les cibles, d’adapter selon la phase et de monitorer la réponse au niveau des réseaux.
7. La connectivité cérébrale peut-elle être utilisée comme critère d’évaluation dans les essais cliniques sur la maladie d’Alzheimer ?
Actuellement, elle n’est pas utilisée comme critère principal dans les essais pharmacologiques, mais pourrait servir comme endpoint intermédiaire : détecter des effets thérapeutiques avant des changements cliniques, améliorer la stratification et mesurer l’impact sur l’organisation fonctionnelle du cerveau.
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