В этой статье Антонио Хавьер Сутиль представляет наиболее значимые данные исследования. «Болезнь Альцгеймера как клинико-биологический конструкт: рекомендация международной рабочей группы».
Изменение диагностических критериев болезни Альцгеймера
Недавно с Ассоциацией Альцгеймера было предложено изменение диагностических критериев болезни Альцгеймера с тем, чтобы они основывались исключительно на биологических доказательствах. Это подразумевало бы возможность постановки диагноза болезни Альцгеймера (БА) у когнитивно нормальных людей при наличии биомаркеров. Это могло бы иметь большое влияние на общество, поскольку в то же время эти новые предложенные критерии не рекомендуется применять к когнитивно нормальным людям, что ставит новые и важные вопросы, требующие решения.
С одной стороны, это имело бы значительное влияние на исследовательскую среду. Доказательства, связанные с ассоциированными биомаркерами, накапливались в последние десятилетия, что позволило сместить парадигму от постмортемных исследований к возможности изучать развитие болезни на более ранних стадиях. Это изменение способствовало не только росту наблюдательных исследований, но и клинических испытаний, позволяя проводить динамический мониторинг in vivo.
Однако это также имело бы влияние на клиническую практику, где использование биомаркеров считается особенно значимым, поскольку ожидается, что они предоставят информацию о патологии или нейродегенеративном процессе.
Биомаркеры при болезни Альцгеймера
Тем не менее, так называемые основные биомаркеры сами по себе не были бы достаточными, чтобы объяснить все лежащие в основе механизмы болезни. В частности, в клинической практике биомаркеры, такие как тау или амилоид, будут служить для подтверждения или опровержения клинического подозрения на диагноз. Это объясняется большой гетерогенностью случаев.
Например, задокументированы постмортемные исследования, в которых мозг индивида содержит поражения, но при жизни у него не наблюдалось когнитивного или функционального снижения. Кроме того, из‑за высокой распространенности коморбидностей между нейродегенеративными патологиями обнаружение новых биомаркеров может скорее запутать, чем прояснить ситуацию. Это происходит потому, что согласно логике новых установленных критериев, такие биомаркеры, вероятно, приведут к одновременному диагностированию нескольких нейродегенеративных заболеваний у когнитивно нормального человека.
В этой работе утверждается, что влияние биомаркеров будет зависеть от контекста, поскольку они сами по себе не могут определить наличие болезни. Предполагается, что вклад биомаркеров должен интегрироваться с клинической перспективой, особенно для оценки того, присутствует ли у индивидов когнитивное снижение.
Следовательно, из данного пересмотренного труда предлагается пересмотреть определение, предложенное Ассоциацией Альцгеймера. Также предлагается альтернативное определение, основанное на клинико‑биологическом конструкте, которое стремится более точно согласовать существующие данные о биомаркерах.
Возможные случаи
Чтобы точнее изложить здесь отстаиваемую перспективу, мы исходили из трёх возможных ситуаций, при которых обнаружены положительные биомаркеры, и того, как рекомендуется интерпретировать каждую из них.
Ассимптоматический с риском болезни Альцгеймера (РАБ)
Речь идёт о когнитивно нормальных лицах, у которых имеется риск развития когнитивного ухудшения из‑за специфического профиля биомаркеров. Этот риск прогрессирования выше по сравнению с лицами без биомаркеров. Этот случай не будет считаться болезнью Альцгеймера, поскольку не является показателем, однозначно определяющим будущую прогрессию.
Профили ассоциированных биомаркеров: церебральная амилоидозная патология, как изолированная, так и в сочетании с тауопатией, ограниченной медиальными височными областями, либо положительный биомаркер фосфорилированного тау (p‑tau) в жидкостях.
Пресимптоматический Альцгеймер (ПА)
Речь идёт о когнитивно нормальных лицах, у которых обнаружен специфический профиль биомаркеров, связанный с чрезвычайно высоким риском прогрессирования, почти детерминистическим. Эта подгруппа может быть переопределена по мере появления будущих исследований, идентифицирующих различные биомаркеры.
Примеры профилей биомаркеров, связанных с этим случаем, включают:
- Высокопенетрирующие аутосомно-доминантные генетические варианты с риском, близким к 100%, развития клинической болезни Альцгеймера в течение жизни: APP, PSEN1, PSEN2.
- Люди с синдромом Дауна.
- Индивиды, гомозиготные по аллелю APOE e4 в сочетании с потерей функции SORL1. В таких профилях возраст и возраст родителей являются дополнительными факторами, которые следует учитывать для определения возраста начала клинического проявления AD.
- Изменения биомаркеров спорадического AD (± генетическая предрасположенность), связанные с крайне высоким пожизненным риском клинического AD, например сочетание положительного амилоидного ПЭТ и положительного тау‑ПЭТ в неокортикальных областях.
Болезнь Альцгеймера (БА)
Речь идёт о лицах с когнитивным снижением, которые соответствуют установленным критериям, находящихся либо на этапе потери функциональности (деменция), либо на продромальной стадии, где функциональность ещё не утрачена.
Установленные критерии:
- Специфические клинические фенотипы: распространённые (амнестический синдром типа гиппокампа, логопеническая афазия, задняя корковая атрофия) или менее распространённые (кортико‑базальная симптоматика, поведенческие варианты и дис‑исполнительные варианты).
- Патофизиологические биомаркеры AD в цереброспинальной жидкости или ПЭТ. Плазменные биомаркеры, такие как p‑tau217, вскоре могут войти в состав рутинного клинического обследования.
Таблица — сводка различий между двумя предложениями
| Ассоциация Альцгеймера | Международная рабочая группа | |
| Определение болезни Альцгеймера | Основано на биологии. | Основано на клинических критериях и биологии. |
| Клинический диагноз | Требуется наличие фундаментального биомаркера. | Требуются биомаркер и объективное наличие когнитивного дефицита. |
| Пример | Человек с нормальной когницией и фундаментальным биомаркером будет диагностирован как БА. | Человек с нормальной когницией и фундаментальным биомаркером будет считаться находящимся в риске развития БА. |
Объяснение этой классификации основано на патофизиологии амилоидной каскады. Это вероятностная модель, предполагающая различные уровни влияния в зависимости от гена APOEε4 в сочетании с другими факторами окружающей среды и сопутствующими патологиями.
В этой модели носители указанного гена идентифицируются как лица с риском и предполагается, что прогрессирование к когнитивному снижению связано с перечисленными факторами. За такими лицами с риском следует наблюдать в продольных когортах, чтобы выявить факторы, способные модулировать прогрессию к деменции. С другой стороны, можно было бы идентифицировать лиц, уже находящихся на пути к деменции.
Влияние на общество
Диагностические критерии болезни Альцгеймера, основанные на биомаркерах, могут оказать значительное социальное, политическое и экономическое влияние. В этой работе отстаивается клинико‑биологическая позиция, поскольку обозначение положительных биомаркеров как болезнь Альцгеймера или как асимптоматический риск будет влиять на стратегии противодействия, принимаемые институтами и самими людьми. Нарратив, формируемый вокруг сообщения таких результатов, будет ключевым для опыта пациента.
Когнитивно нормального человека с положительными амилоидными биомаркерами могут интерпретировать как больного, тогда как такие лица, находящиеся в состоянии риска, могут никогда не развить когнитивного снижения.
Яркий пример проявляется при назначении лекарств. Например, индивид начинает принимать гантеренумаб — препарат, направленный на удаление амилоида, клиническая эффективность которого не была доказана.
Будет ли полезно для такого человека получать медикаментозную терапию в течение многих лет без уверенности в том, что произойдёт прогрессирование, или без гарантии того, что этот препарат повлияет на когнитивные и поведенческие аспекты?
Кроме того, следует учитывать потенциальную диагностическую ошибку, поскольку белковые биомаркеры, как в данном случае, дают не детерминированное, а вероятностное различие, в отличие от генетических маркеров. Это становится ещё более значимым, если принять во внимание возможные существенные региональные различия, например между Северной Америкой и Европой.
Один пример воздействия — это диагноз пациента, обратившегося к врачу с незначительными жалобами на память, связанными с другими расстройствами или возрастом, и который при наличии положительных биомаркеров окажется ложноположительным. Этот риск возрастёт, если тесты будут коммерциализированы и продаваться напрямую потребителю без вмешательства врача, что может привести к вероятному увеличению числа диагнозов у когнитивно нормальных людей и, следовательно, к большему потреблению лекарств с целью предотвращения когнитивного снижения.
Критерии Ассоциации Альцгеймера не поддерживают использование биомаркеров у когнитивно нормальных людей, но контролировать доступ к диагностике болезни Альцгеймера и лечению, основанным исключительно на биомаркерах в соответствии с этими критериями, малореалистично. Поэтому необходимо дать более четкое сообщение по этому вопросу.
Выводы и значимость
Международная рабочая группа отстаивает определение болезни Альцгеймера как клинико‑биологической сущности. Клинический диагноз болезни Альцгеймера ставится при наличии установленного клинического фенотипа и патофизиологических биомаркеров, указывающих на патологию болезни Альцгеймера (БА), охватывая как продромальные фазы (предшествующие деменции), так и стадии с деменцией, поскольку эти фазы являются частями континуума одного и того же заболевания.
Международная рабочая группа не рекомендует использовать биомаркеры для диагностики болезни Альцгеймера у когнитивно нормальных людей, даже при наличии субъективных жалоб. Вместо этого они предлагают использовать эти биомаркеры в исследованиях для оценки будущих рисков, информирования о них и внедрения превентивных стратегий.
Изучение когнитивно нормальных лиц с положительными биомаркерами является ключевым для разработки прогнозных алгоритмов и определения рисков прогрессирования. С этой точки зрения лишь небольшая группа будет считаться пресимптоматической из‑за генетических вариантов или профилей биомаркеров высокого риска, тогда как остальные должны классифицироваться как асимптоматические лица с риском.
Будущие исследования должны быть сосредоточены на когнитивно нормальных людях:
- Во-первых, проведение продольных наблюдательных исследований для одновременного анализа биомаркеров и факторов риска, связанных со стилем жизни.
- И, во-вторых, проведение клинических интервенционных испытаний, оценивающих эффективность фармакологических методов лечения и других стратегий, направленных на болезнь Альцгеймера.
Авторы
Эта работа является результатом международного совместного усилия более чем 40 авторов. Среди них стоит выделить первого автора, Бруно Дюбуа, профессора кафедры неврологии больницы Сальпетриер и Университета Сорбонна в Париже. В настоящее время он является ассоциированным исследователем группы FrontLab Парижского института мозга (Paris Brain Institute), в которой ранее работал в качестве ведущего исследователя. Группа FrontLab посвящена изучению префронтальной коры как критической области для высших когнитивных функций в состоянии здоровья и болезни. Кроме того, профессор Дюбуа опубликовал многочисленные исследования по подкорковым заболеваниям и деменции и является одним из организаторов консенсуса экспертов, работающего над новыми диагностическими критериями болезни Альцгеймера.
Библиография
- Dubois B, Villain N, Schneider L, et al. Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct—An International Working Group Recommendation. JAMA Neurol. Published online November 01, 2024. doi:10.1001/jamaneurol.2024.3770
Если вам понравился этот пост в блоге о Болезни Альцгеймера как клинико‑биологическом конструкте: рекомендация международной рабочей группы, вас наверняка заинтересуют эти статьи NeuronUP:
«Эта статья была переведена. Ссылка на оригинальную статью на испанском:»
La enfermedad de alzheimer como constructo clínico-biológico: recomendación de un grupo de trabajo internacional
Понимание синдрома Герстманна
Добавить комментарий