Болезнь Альцгеймера как клинико-биологический конструкт: рекомендации международной рабочей группы

Antonio Javier Sutil показывает в этой статье наиболее важные данные исследования «Болезнь Альцгеймера как клинико-биологическая конструкция: рекомендация международной рабочей группы».

Изменение диагностических критериев болезни Альцгеймера

Недавно от Ассоциации Альцгеймера было предложено изменение диагностических критериев болезни Альцгеймера с опорой исключительно на биологические доказательства. Это означало бы возможность диагностировать болезнь Альцгеймера (БА) у когнитивно здоровых людей при наличии биомаркеров. Это могло бы иметь большое влияние на общество, однако в то же время эти новые предложенные критерии не рекомендуются для когнитивно здоровых лиц, что порождает новые важные вопросы, требующие решения.

С одной стороны, это оказало бы большое влияние на исследовательскую сферу. Данные об ассоциированных биомаркерах накапливались в последние десятилетия, что позволило сменить парадигму от постмортем-исследований к возможности изучать эволюцию болезни на более ранних этапах. Это изменение способствовало не только росту наблюдательных исследований, но и клинических испытаний, обеспечивая динамический мониторинг in vivo.

Тем не менее, это также оказало бы влияние на клиническую практику, где использование биомаркеров считается особенно важным, поскольку ожидается, что они предоставят информацию о патологическом поражении или нейродегенеративном процессе. 

Биомаркеры при болезни Альцгеймера

Однако так называемых основных биомаркеров не было бы достаточно само по себе, чтобы объяснить все лежащие в основе механизмы болезни. В частности, в клинических условиях биомаркеры, такие как тау или амилоид, служат для подтверждения или опровержения клинического подозрения на диагноз. Это связано с высокой гетерогенностью случаев.

Например, документированы посмертные исследования, в которых мозг пациента имеет повреждения, но он не испытывал когнитивного ухудшения или функционального снижения при жизни. Кроме того, из-за распространенности коморбидности между нейродегенеративными патологиями выявление новых биомаркеров может скорее запутать, чем прояснить ситуацию. Это происходит потому, что, согласно логике новых установленных критериев, вероятно, эти биомаркеры приведут к одновременному диагностированию нескольких нейродегенеративных заболеваний у когнитивно нормального человека.

В этой работе утверждается, что влияние биомаркеров зависит от контекста, поскольку они сами по себе не могут определить наличие болезни. Предлагается, что вклад биомаркеров должен интегрироваться с клинической картиной, особенно для оценки того, испытывают ли пациенты когнитивное ухудшение.

В результате авторы данной работы предлагают пересмотреть определение, предложенное Ассоциацией Альцгеймера. Также приводится альтернативное определение, основанное на клинико-биологической конструкции, которая стремится более точно учесть существующие данные о биомаркерах.

Возможные случаи

Чтобы точнее изложить здесь защищаемую точку зрения, рассмотрим три возможных случая получения положительных биомаркеров и рекомендации по интерпретации каждой из ситуаций.

Асимптоматический с риском развития болезни Альцгеймера (РИБА)

Этот термин относится к когнитивно нормальным людям, у которых имеется риск развития когнитивного ухудшения из-за специфического профиля биомаркеров. Этот риск прогрессирования выше по сравнению с людьми без биомаркеров. В данном случае речь не идет о болезни Альцгеймера, поскольку это не показатель, определяющий будущую прогрессию. 

Связанные профили биомаркеров: церебральная амилоидоз, как изолированная, так и в сочетании с тауопатией, ограниченной медиальными височными областями, либо положительный биомаркер фосфорилированного тау (p-tau) в жидкостях.

Пресимптоматическая болезнь Альцгеймера (ПБА)

Данный термин относится к когнитивно нормальным людям, у которых выявлен специфический паттерн биомаркеров, связанный с очень высоким, почти детерминированным риском прогрессирования. Эта подгруппа может быть переопределена по результатам будущих исследований, выявляющих новые биомаркеры.

Примеры профилей биомаркеров для этого случая:

• Аутосомно-доминантные генетические варианты с высокой пенетрантностью и риском близким к 100% развития клинической болезни Альцгеймера в течение жизни: APP, PSEN1, PSEN2.
• Люди с синдромом Дауна.
• Гомозиготы по аллелю APOE e4 с сочетанной потерей функции SORL1. В этих случаях возраст и возраст родителей являются дополнительными факторами при определении возраста начала клинической манифестации БА.
• Изменения биомаркеров спорадической БА (с или без генетического анамнеза), связанные с очень высоким пожизненным риском клинической БА, например сочетание положительного PET на амилоид и положительного PET на тау в неокортикальных областях.

Болезнь Альцгеймера (БА)

Это относится к лицам с когнитивным снижением, соответствующим установленным критериям, которые могут находиться на стадии утраты функциональности (деменция) или на продромальной стадии, когда функциональность еще не утрачена.

Установленные критерии:

• Специфические клинические фенотипы: распространенные (амнестический синдром гиппокампального типа, логопеническая афазия, задняя корковая атрофия) и менее распространенные (кортикобазальный синдром, поведенческие и дис-исполнительные варианты).
• Патофизиологически позитивные биомаркеры БА в ликворе или по данным PET. Плазменные биомаркеры, такие как p-tau 217, вскоре могут стать частью рутинной клинической оценки.

Сводная таблица различий между двумя предложениями

	Ассоциация Альцгеймера	Международная рабочая группа
Определение болезни Альцгеймера	Основывается на биологических данных.	Основывается на клинических критериях и биологических данных.
Клинический диагноз	Требуется наличие ключевого биомаркера.	Требуются биомаркер и объективно подтвержденный когнитивный дефицит.
Пример	Человек с нормальной когницией и ключевым биомаркером будет диагностирован как БА.	Человек с нормальной когницией и ключевым биомаркером будет считаться подверженным риску развития БА.

Объяснение этой классификации основано на патофизиологии амилоидного каскада. Это вероятностная модель, предполагающая различные уровни влияния в зависимости от гена APOEε4 в сочетании с другими факторами окружающей среды и патологиями.

В этой модели носители этого гена идентифицируются как лица, находящиеся в группе риска, и предполагается, что прогрессирование к когнитивному ухудшению связано с упомянутыми факторами. За такими рисковыми лицами следует наблюдать в рамках лонгитюдных когорт, чтобы выявить факторы, способные модулировать прогрессию к деменции. С другой стороны, можно выделять лиц, уже движущихся к деменции.

Влияние на общество

Диагностические критерии болезни Альцгеймера на основе биомаркеров могут оказать значительное социальное, политическое и экономическое влияние. В данной работе отстаивается клинико-биологическая концепция, поскольку обозначение положительных биомаркеров как болезни Альцгеймера или асимптоматического состояния риска повлияет на стратегии противодействия, принимаемые институтами и отдельными лицами. Нарратив, формируемый при коммуникации этих результатов, будет иметь ключевое значение для опыта пациента.

Когнитивно нормального человека с положительными амилоидными биомаркерами могут воспринимать как больного, тогда как эти рисковые лица могут никогда не подвергнуться когнитивному ухудшению.

Яркий пример можно увидеть при назначении лекарственных препаратов. Например, человек, начинающий прием гантеренумаба, лекарства, разработанного для удаления амилоида, но клиническая эффективность которого не доказана.

Будет ли полезно для этого человека принимать лекарство в течение многих лет, не будучи уверенным в том, что произойдет прогрессирование, или не имея гарантии, что это лекарство окажет эффект на когнитивные и поведенческие аспекты?

Кроме того, следует учитывать потенциальную диагностическую ошибку, поскольку белковые биомаркеры, как в данном случае, не дают детерминированного разделения, как генетические, а работают по принципу вероятности. Это особенно актуально, если учесть возможные значительные различия между регионами, такими как Северная Америка и Европа.

Пример такого воздействия — диагноз пациента, пришедшего к врачу с безобидными жалобами на память вследствие других расстройств или возраста, при положительных биомаркерах может оказаться ложноположительным. Этот риск возрастет, если тесты будут продаваться напрямую потребителю без участия врача, что может привести к вероятному увеличению числа диагнозов у когнитивно нормальных людей и, следовательно, к повышенному употреблению лекарств для предотвращения когнитивного ухудшения.

Критерии Ассоциации Альцгеймера не поддерживают использование биомаркеров у когнитивно нормальных лиц, однако контролировать доступ к диагностике болезни Альцгеймера и лечению, если он основывается исключительно на биомаркерах согласно этим критериям, малореалистично. Поэтому необходимо донести более ясное послание по этому вопросу.

Выводы и значение

Международная рабочая группа отстаивает определение болезни Альцгеймера как клинико-биологической сущности. Клинический диагноз болезни Альцгеймера выставляется при наличии установленного клинического фенотипа и патофизиологических биомаркеров, указывающих на патологию болезни Альцгеймера (БА), охватывая как продромальные фазы (до деменции), так и стадии деменции, поскольку эти фазы являются частью континуума одного и того же заболевания.

Международная рабочая группа не рекомендует использовать биомаркеры для диагностики болезни Альцгеймера у когнитивно нормальных лиц, даже при наличии субъективных жалоб. Вместо этого они предлагают применять эти биомаркеры в исследованиях для оценки будущих рисков, информирования об этих рисках и внедрения превентивных стратегий.

Исследование когнитивно нормальных людей с положительными биомаркерами имеет ключевое значение для разработки предиктивных алгоритмов и определения рисков прогрессирования. С этой точки зрения лишь небольшая группа будет считаться пресимптоматической из-за генетических вариантов или профилей биомаркеров высокого риска, тогда как остальные должны классифицироваться как асимптоматические лица с риском.

Будущие исследования должны быть сосредоточены на когнитивно нормальных лицах:

1. С одной стороны, проведение лонгитюдных наблюдательных исследований для одновременного анализа биомаркеров и факторов риска, связанных с образом жизни.
2. А с другой стороны, проведение клинических интервенционных испытаний для оценки эффективности фармакологических подходов и других стратегий, направленных на лечение болезни Альцгеймера.

Авторы

Эта работа является результатом международного сотрудничества более 40 авторов. Среди них можно выделить первого автора, Бруно Дюа (Bruno Dubois), профессора кафедры неврологии больницы Salpêtrière и Университета Сорбонны в Париже. В настоящее время он является научным сотрудником группы FrontLab Института мозга Парижа (Paris Brain Institute), где ранее работал ведущим исследователем. Группа FrontLab занимается изучением префронтальной коры как критически важного региона для высших когнитивных функций в здоровом состоянии и при заболеваниях. Кроме того, профессор Дюа опубликовал многочисленные исследования подкорковых заболеваний и деменции и является одним из организаторов консенсуса экспертов, работающих над новыми диагностическими критериями болезни Альцгеймера.

Библиография

• Dubois B, Villain N, Schneider L, et al. Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct—An International Working Group Recommendation. JAMA Neurol. Published online November 01, 2024. doi:10.1001/jamaneurol.2024.3770

Если вам понравился этот блог-пост о болезни Альцгеймера как клинико-биологической конструкции: рекомендация международной рабочей группы, вас наверняка заинтересуют следующие статьи NeuronUP:

Эта статья была переведена, ссылка на оригинальную статью на испанском:
La enfermedad de alzheimer como constructo clínico-biológico: recomendación de un grupo de trabajo internacional