A doutoranda Marta Arbizu Gómez aborda o impacto das variantes atípicas do Alzheimer nos ensaios clínicos, o desafio do diagnóstico diferencial precoce e como abordá-las por meio da estimulação cognitiva multidomínio.
As variantes atípicas do Alzheimer (disexecutiva, atrofia cortical posterior, afasia logopênica, comportamental e corticobasal) têm início sem a falha de memória característica, o que exige redefinir a abordagem clínica e a pesquisa:
– Viés de inclusão: critérios centrados na amnésia excluem esses pacientes de ensaios clínicos com medicamentos antiamiloide, como lecanemabe ou donanemabe.
– Avaliação sensível: vai além dos testes tradicionais de memória, integrando biomarcadores, avaliação digital e tecnologia com inteligência artificial.
– Reabilitação adaptada: requer estimulação cognitiva multidomínio, com foco no perfil neuropsicológico específico de cada variante por meio da NeuronUP.
Por que é necessário repensar os ensaios clínicos sobre Alzheimer?
A doença de Alzheimer costuma ser associada quase automaticamente à perda de memória. E, de fato, em sua forma mais comum, os primeiros sintomas geralmente estão relacionados a dificuldades para lembrar informações recentes, repetir perguntas ou se desorientar em situações cotidianas.
No entanto, o Alzheimer nem sempre começa assim.
Existem formas atípicas da doença em que os primeiros sintomas não afetam principalmente a memória, mas sim a linguagem, a visão, o planejamento, o comportamento ou até mesmo os movimentos. Uma pessoa pode começar tendo dificuldade para encontrar palavras, ler, interpretar o que vê, organizar tarefas, controlar impulsos ou coordenar determinados movimentos e, ainda assim, estar desenvolvendo a doença de Alzheimer.
Essa diversidade clínica representa um desafio importante: se os ensaios clínicos forem planejados pensando quase exclusivamente na forma típica da doença, muitas pessoas com variantes atípicas poderão ficar de fora das pesquisas e das evidências sobre novos tratamentos.
Um artigo publicado recentemente na Alzheimer’s & Dementia aborda justamente essa questão: é necessário adaptar o desenho dos ensaios clínicos para que representem melhor toda a heterogeneidade da doença de Alzheimer.
O que são as formas atípicas de Alzheimer?
As formas atípicas de Alzheimer são apresentações clínicas em que a doença não começa com comprometimento predominante da memória. Embora compartilhem a mesma base biológica da doença de Alzheimer —acúmulo de beta-amiloide e tau—, os sintomas iniciais podem ser muito diferentes.
Principais variantes clínicas e sintomas predominantes
Entre as principais variantes atípicas estão:
- A doença de Alzheimer disexecutiva, em que predominam dificuldades para planejar, organizar, tomar decisões ou resolver problemas.
- A afasia primária progressiva logopênica, em que surgem problemas de linguagem, como dificuldade para encontrar palavras ou repetir frases.
- A atrofia cortical posterior, também conhecida como variante visual do Alzheimer, em que os sintomas iniciais afetam o processamento visual e visuoespacial.
- A variante comportamental do Alzheimer, em que são observadas mudanças na personalidade, no comportamento, na empatia, na motivação ou no controle dos impulsos.
- A síndrome corticobasal associada ao Alzheimer, em que podem surgir sintomas motores, rigidez, falta de destreza, alterações dos movimentos ou dificuldade para realizar gestos aprendidos.
Essas formas são especialmente frequentes em pessoas com Alzheimer de início precoce, ou seja, quando os sintomas surgem antes dos 65 anos. Além disso, podem evoluir mais rapidamente e gerar um impacto importante na vida profissional, familiar e social da pessoa.
| Variante de Alzheimer | Sintomas predominantes |
|---|---|
| Alzheimer amnésico típico | Perda progressiva de memória |
| Alzheimer disexecutivo | Dificuldades para planejar, organizar e tomar decisões |
| Afasia primária progressiva logopênica | Dificuldade para encontrar palavras e repetir frases |
| Atrofia cortical posterior | Alterações visuais e visuoespaciais |
| Variante comportamental do Alzheimer | Mudanças na personalidade, no comportamento, na empatia ou na motivação |
| Síndrome corticobasal associada ao Alzheimer | Rigidez, falta de destreza, alterações motoras ou apraxia |
Viés nos ensaios clínicos sobre Alzheimer: o problema da memória
Durante anos, os grandes ensaios clínicos sobre Alzheimer foram planejados principalmente para pessoas com a forma mais típica da doença: aquela em que predomina a perda de memória.
Isso traz consequências importantes. Muitos estudos utilizam critérios de inclusão centrados no comprometimento da memória, escalas clínicas que avaliam sobretudo sintomas amnésicos ou limites de idade que podem excluir pessoas mais jovens. Além disso, alguns testes cognitivos ou biomarcadores utilizados nos ensaios podem não detectar adequadamente os principais sintomas das variantes atípicas.
Por exemplo, uma pessoa com atrofia cortical posterior pode ter grandes dificuldades para ler, orientar-se visualmente ou interpretar objetos, mas conservar a memória relativamente bem nas fases iniciais. Da mesma forma, uma pessoa com afasia progressiva pode ter problemas graves de linguagem, embora os resultados em testes clássicos de memória não reflitam adequadamente o impacto real da doença.
Isso significa que os instrumentos utilizados para medir a progressão da doença ou a eficácia de um tratamento podem não ser suficientemente sensíveis para essas variantes.
Por que é importante incluir essas formas atípicas nos ensaios?
Incluir pessoas com Alzheimer atípico nos ensaios clínicos não é apenas uma questão metodológica. Também é uma questão de equidade.
Se essas pessoas ficarem de fora dos estudos, haverá menos evidências sobre a eficácia dos novos tratamentos para elas, qual é o melhor momento para administrá-los e quais medidas são mais adequadas para avaliar sua eficácia.
Esse problema se tornou ainda mais relevante com a chegada de terapias modificadoras da doença direcionadas contra a beta-amiloide, como lecanemabe ou donanemabe. Esses tratamentos demonstraram capacidade de retardar o declínio nas fases iniciais da doença de Alzheimer, mas as evidências disponíveis vêm principalmente de estudos centrados nas formas típicas, com predomínio de sintomas de memória.
Portanto, embora essas terapias possam ser potencialmente úteis para pessoas com variantes atípicas, ainda há incertezas sobre sua eficácia nesses perfis clínicos.
O artigo defende que as pessoas com Alzheimer atípico não devem ser consideradas uma exceção marginal, mas sim uma parte importante da diversidade clínica da doença.
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Novas estratégias para a pesquisa sobre Alzheimer de início precoce
Os autores apresentam várias estratégias para ampliar a inclusão das formas atípicas de Alzheimer na pesquisa clínica.
- Em primeiro lugar, propõem ampliar os critérios de inclusão dos ensaios. Isso significa não exigir sempre que o sintoma principal seja a perda de memória e reduzir as barreiras relacionadas à idade, já que muitas pessoas com variantes atípicas desenvolvem a doença antes dos 65 anos.
- Em segundo lugar, destacam a necessidade de criar coortes preparadas para ensaios clínicos. Ou seja, grupos de pacientes bem caracterizados, com acompanhamento longitudinal, testes cognitivos adequados e biomarcadores que confirmem a presença de patologia de Alzheimer. Essas coortes facilitariam a identificação rápida de pessoas elegíveis para participar de estudos.
- Em terceiro lugar, os autores insistem na adaptação das medidas de desfecho. Não faz sentido avaliar da mesma maneira uma pessoa cujo principal sintoma é a perda de memória e outra cujo principal problema é a linguagem ou a visão. Os ensaios devem incorporar medidas específicas para cada variante, junto com escalas funcionais que reflitam melhor o impacto na vida diária.
Por fim, o artigo propõe explorar desenhos de ensaio mais flexíveis, como ensaios por fenótipo, ensaios plataforma, basket trials ou estudos emulados com dados do mundo real. Essas abordagens podem ajudar a estudar populações menos frequentes sem comprometer o rigor científico.
Uma oportunidade para compreender melhor o Alzheimer
Embora as formas atípicas representem desafios importantes, também oferecem uma oportunidade única para compreender melhor a doença de Alzheimer.
Essas variantes mostram claramente que o Alzheimer não afeta todas as pessoas da mesma maneira. Dependendo das redes cerebrais mais vulneráveis, os sintomas podem se manifestar como problemas de memória, linguagem, visão, comportamento, funções executivas ou movimento.
Além disso, em muitos casos de início precoce, a doença pode sofrer menos influência de outras patologias associadas ao envelhecimento, como lesões vasculares ou outras doenças neurodegenerativas. Isso poderia tornar as formas atípicas modelos especialmente valiosos para estudar a progressão do Alzheimer e a resposta a novos tratamentos.
Por isso, em vez de excluí-las por sua complexidade, os autores defendem que a pesquisa deve integrá-las ativamente.
Qual pode ser o papel das novas tecnologias?
O artigo também destaca o potencial das novas tecnologias para melhorar a avaliação dessas variantes.
Os testes cognitivos digitais, as análises automatizadas da linguagem, as ferramentas baseadas em inteligência artificial e as técnicas avançadas de neuroimagem podem ajudar a detectar e acompanhar sintomas que os testes tradicionais nem sempre conseguem captar adequadamente.
Por exemplo, em pessoas com dificuldades de linguagem, a análise da fala pode fornecer informações sobre a progressão da doença. Em pessoas com alterações visuais, os testes digitais podem ajudar a medir mudanças na percepção ou na orientação visuoespacial. E, na neuroimagem, os métodos baseados em inteligência artificial podem identificar padrões de comprometimento cerebral específicos de cada variante.
Além disso, as avaliações remotas e os modelos híbridos de acompanhamento podem facilitar a participação em ensaios de pessoas jovens, profissionalmente ativas ou que moram longe de centros especializados.
Qual pode ser o papel da NeuronUP?
Essa abordagem também se relaciona ao papel que ferramentas digitais como a NeuronUP podem desempenhar. Se o Alzheimer nem sempre afeta os mesmos domínios cognitivos, a avaliação e a intervenção também não devem se concentrar apenas na memória.
Nas formas atípicas, pode ser necessário avaliar e intervir em áreas como linguagem, atenção, funções executivas, habilidades visuoespaciais ou atividades da vida diária. Contar com programas flexíveis e multidomínio permite adaptar melhor o trabalho terapêutico ao perfil de cada pessoa.
Nesse sentido, a NeuronUP pode contribuir para um atendimento mais personalizado, facilitando a avaliação de diferentes capacidades cognitivas e o desenvolvimento de intervenções ajustadas às necessidades reais de cada paciente.
Conclusões sobre a diversidade clínica do Alzheimer
A doença de Alzheimer é muito mais diversa do que se considerava tradicionalmente. Embora a perda de memória continue sendo o sintoma mais conhecido, nem todas as pessoas com Alzheimer começam esquecendo.
Algumas começam com dificuldade para falar, ler, interpretar o que veem, organizar-se, comportar-se como antes ou movimentar-se normalmente. Essas formas atípicas também fazem parte da doença e devem estar representadas na pesquisa clínica.
Repensar os ensaios clínicos para incluí-las melhor é fundamental para gerar evidências mais justas, precisas e úteis. Só assim os avanços terapêuticos poderão beneficiar toda a diversidade de pessoas que vivem com Alzheimer.
Referências bibliográficas
- Corriveau-Lecavalier N, Falgàs N, Putcha D, et al. Improving the clinical trial landscape for patients with atypical variants of Alzheimer’s disease: a call to action. Alzheimer’s Dement. 2026;22:e71521. doi:10.1002/alz.71521.
Perguntas frequentes sobre as variantes atípicas do Alzheimer
1. Quais são as principais diferenças entre o Alzheimer típico e o Alzheimer atípico?
O Alzheimer típico começa principalmente com perda progressiva da memória recente. Já as variantes atípicas começam com alterações em outros domínios cognitivos, como linguagem (afasia logopênica), processamento visuoespacial (atrofia cortical posterior), funções executivas (variante disexecutiva), comportamento ou movimento (síndrome corticobasal). Ambos os perfis compartilham a mesma neuropatologia subjacente (beta-amiloide e tau).
2. Por que as pessoas com Alzheimer atípico costumam ser excluídas dos ensaios clínicos?
A maioria dos ensaios é planejada com critérios de inclusão centrados em sintomas amnésicos, escalas psicométricas clássicas que não são sensíveis a outros domínios e limites de idade que excluem pacientes com menos de 65 anos. Como as variantes atípicas são mais frequentes no Alzheimer de início precoce, essas pessoas ficam de fora das etapas de validação de novos tratamentos modificadores da doença.
3. Como o Alzheimer atípico afeta a avaliação neuropsicológica tradicional?
Os testes psicométricos padronizados para medir o comprometimento amnésico podem subestimar ou deixar passar os sintomas das variantes atípicas. Um paciente com atrofia cortical posterior ou afasia logopênica pode obter resultados relativamente bons em testes iniciais de memória verbal, apesar de apresentar limitações funcionais graves em leitura, orientação espacial ou nomeação.
4. Como adaptar a estimulação cognitiva para pacientes com variantes não amnésicas?
A intervenção não deve se limitar ao treino da memória. Ferramentas digitais como a NeuronUP permitem criar programas personalizados voltados ao perfil de déficits do paciente: exercícios de praxias e gnosias visuoespaciais para a atrofia cortical posterior, estimulação da linguagem e da fluência verbal para a afasia logopênica ou tarefas de raciocínio e controle inibitório para a variante disexecutiva ou comportamental.
5. Qual é o papel dos novos medicamentos antiamiloide (lecanemabe e donanemabe) nas variantes atípicas?
Embora essas terapias biológicas retardem o declínio nas fases iniciais da doença, a maior parte das evidências clínicas vem de populações com fenótipo amnésico. Há incerteza sobre sua eficácia exata em fenótipos não amnésicos devido à falta de representação dessas variantes nas coortes iniciais de pesquisa.
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