Desenvolvimento da retina e avanços contra a DMRI

Como se forma a região da retina responsável pela visão mais nítida? A doutoranda Marta Arbizu Gómez revisa o estudo que revela o mecanismo.

Um estudo recente revela o mecanismo biológico que explica como a fóveola se forma, demonstrando que os fotorreceptores mudam de identidade celular durante o desenvolvimento para construir nossa região de máxima acuidade visual. Essa descoberta é fundamental para desenvolver organoides de retina mais precisos, impulsionando a pesquisa de terapias contra a degeneração macular relacionada à idade (DMRI). Conheça os detalhes anatômicos dessa descoberta e a importância da neurorreabilitação para reduzir o impacto cognitivo da perda visual.

O que torna a fóvea tão especial para nossa percepção visual?

Quando lemos um livro, reconhecemos um rosto ou distinguimos pequenos detalhes, usamos uma região muito específica da retina chamada fóvea, especialmente sua zona central, a fóveola. Embora represente uma parte muito pequena da retina, ela é responsável por aproximadamente metade da nossa percepção visual.

Essa região apresenta uma organização muito particular: é formada quase exclusivamente por cones sensíveis a comprimentos de onda médios e longos (cones M e L, responsáveis pela visão das cores verde e vermelha), enquanto praticamente não possui cones sensíveis ao azul (cones S).

Há décadas se sabe que essa distribuição existe, mas não estava claro como ela é gerada durante o desenvolvimento embrionário. Agora, um estudo publicado na PNAS identifica o mecanismo que explica como a retina humana constrói essa região altamente especializada.

O que os pesquisadores queriam descobrir?

Até então, havia duas hipóteses principais:

A primeira propunha que os diferentes tipos de cones já nasciam diferenciados e, posteriormente, migravam até ocupar sua posição definitiva na fóvea.
A segunda sugeria que alguns cones poderiam mudar de identidade durante o desenvolvimento, convertendo-se de um tipo em outro.

Para responder a essa pergunta, os pesquisadores analisaram retinas humanas em diferentes etapas do desenvolvimento fetal e utilizaram organoides de retina derivados de células-tronco humanas, o que permitiu estudar experimentalmente os mecanismos envolvidos.

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Desenvolvimento da retina: uma mudança inesperada na identidade celular

Os pesquisadores observaram um fenômeno inesperado:

Nas primeiras etapas do desenvolvimento, alguns cones S (sensíveis ao azul) aparecem, de fato, na futura fóvea. No entanto, com o passar do tempo, muitos deles começam a expressar simultaneamente proteínas características tanto dos cones S quanto dos cones M/L, até que, por fim, perdem as características dos cones S e adquirem completamente a identidade dos cones M/L.

Ou seja, alguns fotorreceptores mudam de identidade durante o desenvolvimento, em vez de permanecerem como o mesmo subtipo durante toda a vida. Essa mudança progressiva na identidade dos cones durante o desenvolvimento está resumida na Figura 1.

**Figura 1.** Modelo do desenvolvimento dos cones S na retina humana. Na fóveola, alguns cones inicialmente expressam marcadores de cones S (azuis), passam por uma fase transitória na qual coexpressam marcadores S e M/L (roxo) e, por fim, adquirem a identidade de cones M/L (vermelho). Na retina central não foveolar, a transição é menos frequente. **Imagem adaptada de Hussey et al. (2026).**

Essa descoberta questiona a ideia clássica de que o destino celular fica fixado de forma irreversível depois que uma célula se diferencia.

O passo seguinte foi identificar quais mecanismos biológicos controlam essa transição.

Sinais moleculares fundamentais nesse processo

O estudo também identifica dois mecanismos moleculares responsáveis por essa organização.

Por um lado, uma enzima denominada CYP26A1 reduz os níveis de ácido retinoico na região central da retina. Essa redução favorece a formação de cones M/L e limita o aparecimento de cones S.
Por outro lado, a sinalização mantida pelo hormônio tireoidiano (T3) faz com que os poucos cones S inicialmente presentes acabem se convertendo em cones M/L.

Em conjunto, os dois mecanismos atuam de forma sequencial: primeiro restringem a geração de cones S e, depois, transformam os que permanecem, dando origem à composição celular característica da fóveola.

O que os principais resultados revelam?

Os experimentos realizados com organoides permitiram comprovar diretamente esse mecanismo.

Quando os pesquisadores aumentaram a sinalização do ácido retinoico ou eliminaram o gene CYP26A1, surgiram muito mais cones S e o número de cones M/L diminuiu.

Por outro lado, quando mantiveram a exposição ao hormônio tireoidiano T3 por um período prolongado, os organoides desenvolveram uma proporção muito maior de cones M/L. Além disso, alguns cones começaram expressando marcadores dos dois tipos antes de concluir a transição para a identidade M/L, confirmando que a mudança de identidade celular faz parte do processo normal de desenvolvimento.

As análises por sequenciamento de RNA de célula única corroboraram esses resultados e mostraram que as mudanças observadas não afetavam apenas uma proteína específica, mas todo o programa de expressão gênica característico de cada subtipo de cone.

Importância da descoberta e seu impacto na pesquisa sobre degeneração macular

A fóveola é a região mais vulnerável em doenças como a degeneração macular relacionada à idade (DMRI), uma das principais causas de perda de visão em pessoas idosas.

Compreender como essa região se forma durante o desenvolvimento oferece informações muito valiosas para projetar modelos experimentais mais realistas e aprimorar futuras estratégias de medicina regenerativa.

Os autores propõem que esses conhecimentos permitirão gerar organoides com uma composição celular muito mais semelhante à da retina humana, o que poderá facilitar tanto o estudo de doenças quanto o desenvolvimento de terapias celulares direcionadas especificamente à mácula.

Embora ainda se trate de pesquisa básica, o trabalho apresenta uma explicação mecanística de como se organiza a região da retina responsável pela nossa visão de máxima precisão e abre novas possibilidades para compreender e tratar doenças que afetam essa estrutura.

Os autores sintetizam esse mecanismo em um modelo que integra os dois sinais moleculares responsáveis pelo desenvolvimento da fóveola (Figura 2).

**Figura 2.** Modelo proposto para a formação da fóveola humana. A degradação do ácido retinoico por meio da CYP26A1 favorece a especificação de cones M/L e limita o aparecimento de cones S. Posteriormente, a ativação sustentada do hormônio tireoidiano pela DIO2 impulsiona a transição dos poucos cones S restantes para o fenótipo M/L, dando origem a uma fóveola formada quase exclusivamente por esse subtipo de fotorreceptores. **Imagem adaptada de Hussey et al. (2026).**

Como a NeuronUP pode contribuir?

As alterações visuais causadas por doenças como a degeneração macular podem repercutir significativamente na autonomia e no funcionamento cognitivo cotidiano. Embora este estudo se concentre nos mecanismos biológicos do desenvolvimento da retina, aprimorar os modelos experimentais pode acelerar o desenvolvimento de futuras terapias destinadas a preservar a visão central. Nesse contexto, ferramentas como a NeuronUP podem contribuir para abordar as consequências funcionais por meio de programas de estimulação cognitiva adaptados às necessidades de cada pessoa.

Referências

Hussey KA, Eldred KC, Guy B, et al. A cell fate specification and transition mechanism for human foveolar cone subtype patterning. Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). 2026;123(7):e2510799123.

Perguntas frequentes sobre a fóvea e doenças maculares

1. Por que a fóveola é tão importante para nossa percepção visual?

A fóveola, zona central da fóvea, é responsável por aproximadamente metade da nossa percepção visual de alta precisão, permitindo-nos realizar tarefas complexas, como ler ou reconhecer rostos. Essa região é especialmente vulnerável em doenças como a degeneração macular relacionada à idade (DMRI).

2. Como os fotorreceptores mudam de identidade durante o desenvolvimento da retina humana?

Ao contrário da ideia clássica de um destino celular irreversível, alguns cones mudam de identidade durante o desenvolvimento embrionário. Inicialmente, expressam marcadores de cones S (sensíveis ao azul), passam por uma fase em que coexpressam marcadores S e M/L e, por fim, adquirem a identidade completa de cones M/L (sensíveis ao vermelho e ao verde).

3. Quais mecanismos moleculares regulam a especialização celular na fóvea?

A composição celular da fóveola é coordenada sequencialmente por dois mecanismos: a enzima CYP26A1, que reduz os níveis de ácido retinoico para favorecer os cones M/L e limitar os cones S, e a ação sustentada do hormônio tireoidiano (T3), que transforma os cones S restantes em cones M/L.

4. Para que servem os organoides de retina derivados de células-tronco?

Compreender o mecanismo de desenvolvimento da fóvea, detalhado em estudos como “A cell fate specification and transition mechanism for human foveolar cone subtype patterning.pdf”, permite gerar organoides experimentais com uma composição celular mais realista. Isso facilita a pesquisa de doenças visuais e o desenvolvimento de futuras terapias regenerativas celulares direcionadas à mácula.

5. Como a estimulação cognitiva ajuda pacientes com DMRI ou perda da visão central?

A perda de visão secundária a doenças maculares repercute diretamente na autonomia e no desempenho cognitivo dos pacientes. Ferramentas de neurorreabilitação como a NeuronUP são fundamentais nesse contexto clínico para abordar as consequências funcionais por meio de programas personalizados de estimulação cognitiva.