La doctoranda Marta Arbizu desarrolla cómo la conectividad cerebral actúa como biomarcador precoz en alzhéimer y por qué el futuro de la neuromodulación en alzhéimer apunta hacia un enfoque network-driven.
Más allá del amiloide: avancemos en la comprensión del alzhéimer
En los últimos años, el tratamiento farmacológico de la enfermedad de Alzheimer (EA) ha experimentado avances importantes con la llegada de terapias inmunológicas dirigidas contra el amiloide-β. Algunos de estos fármacos han logrado reducir de forma significativa la carga amiloide cerebral.
Si bien es verdad que muchos fármacos han logrado limpiar placas beta amiloide y se sabe que, aunque las placas desaparecen, la enfermedad no se revierte; cuando el fármaco se administra en fases muy tempranas de la enfermedad y sin un deterioro cognitivo significativo, su eficacia puede reducir considerablemente la velocidad de deterioro en estas trayectorias neurodegenerativas.
Un reciente artículo publicado en la revista Brain (Pini et al., 2025) propone una alternativa innovadora a este dilema: considerar no sólo las fases preclínicas de la enfermedad para que tengan eficacia los fármacos, si no también incorporar la conectividad cerebral como una diana terapéutica, capaz de explicar los cambios en la biología molecular-cerebral y la cognición afectada.
¿Qué entendemos por conectividad cerebral? Una visión microescala y multiescala
La conectividad cerebral hace referencia a la forma en que distintas regiones del cerebro se comunican entre sí, pero este concepto no se limita a un único nivel de organización.
En una microescala, la conectividad refleja procesos sinápticos y neuronales básicos: la eficacia de las sinapsis, la integridad de los axones y la dinámica local de poblaciones neuronales. Alteraciones en estos mecanismos, como la pérdida sináptica inducida por tau, constituyen uno de los sustratos tempranos del deterioro cognitivo en alzhéimer.
En una escala macroscópica o multiescala, estas interacciones locales se organizan en redes cerebrales distribuidas, que integran múltiples regiones distantes para sostener funciones complejas como la memoria episódica, la atención o el control ejecutivo. La conectividad cerebral a macroescala, en este sentido, actúa como un puente entre lo microscópico (sinapsis, neuronas) y lo sistémico (redes funcionales y estructurales).
Multimodalidad y no invasividad: una ventaja clave
Una de las grandes fortalezas del estudio de la conectividad cerebral es que puede evaluarse mediante técnicas no invasivas y multimodales, entre las que destacan:
- Resonancia magnética funcional en reposo (fMRI), que permite estudiar la sincronización funcional entre regiones cerebrales.
- Técnicas de difusión, que caracterizan la conectividad estructural de la sustancia blanca (DTI).
- Electroencefalografía (EEG) y magnetoencefalografía (MEG), que aportan información temporal de alta resolución sobre la dinámica de las redes.
La integración de estas modalidades permite una caracterización más completa del conectoma humano, combinando información estructural, funcional y temporal sin necesidad de procedimientos invasivos, algo especialmente relevante en poblaciones donde el desarrollo de la enfermedad es altamente dinámico, como en los pacientes con alzhéimer.
La conectividad como marcador precoz y sensible
Uno de los argumentos más sólidos del artículo es que las alteraciones en la conectividad cerebral aparecen en etapas muy tempranas del continuo de la enfermedad de Alzheimer, incluso antes de que se detecte atrofia cerebral o deterioro cognitivo manifiesto.
Estudios en portadores jóvenes de mutaciones genéticas asociadas a alzhéimer familiar, así como en personas con riesgo genético (APOE ε4), muestran cambios en redes cerebrales décadas antes de la aparición de síntomas. Esto sitúa a la conectividad funcional como un biomarcador especialmente sensible para fases preclínicas (Aponte et al., 2025).
Redes cerebrales y propagación de la patología
El artículo destaca que la distribución espacial del amiloide y, especialmente, de la proteína tau, sigue la arquitectura de las redes cerebrales. Las regiones más conectadas entre sí tienden a mostrar patrones similares de acumulación patológica.
Además, la conectividad no se altera de forma lineal (Schultz et al., 2017), ya que en fases muy tempranas puede observarse hiperconectividad, posiblemente como mecanismo compensatorio. A medida que progresa la enfermedad y se acumula tau, aparece una hipoconectividad progresiva y disrupción de las redes.
Comprender esta dinámica resulta clave para diseñar tratamientos ajustados a cada fase de la enfermedad.
Un fenómeno plástico y potencialmente modulable
A diferencia de otros biomarcadores más estáticos, la conectividad cerebral es plástica. Estudios en otras patologías neurológicas, así como investigaciones con estimulación cerebral no invasiva en alzhéimer, muestran que las redes pueden reorganizarse y normalizarse parcialmente, asociándose a mejoras cognitivas transitorias.
Esta plasticidad abre la puerta a estrategias terapéuticas combinadas, donde los tratamientos farmacológicos se complementan con intervenciones dirigidas a reforzar o estabilizar las redes cerebrales.
Hacia una estimulación cerebral network-driven
Desde esta perspectiva, el futuro de la neuromodulación en alzhéimer apunta a un enfoque network-driven, en el que los objetivos de estimulación no se definan únicamente por coordenadas anatómicas aisladas, sino por la organización y el estado funcional de redes cerebrales concretas.
La combinación de conectividad cerebral y estimulación no invasiva permitiría seleccionar dianas personalizadas, adaptar la intervención a la fase de la enfermedad y monitorizar la respuesta terapéutica a nivel de redes, avanzando hacia una neuromodulación verdaderamente de precisión.
Integrar genética, exposoma y clínica
Otro aspecto innovador es la capacidad de la conectividad para actuar como un punto de convergencia entre:
- Factores genéticos (como APOE o riesgo poligénico),
- Factores ambientales (contaminación, estilo de vida),
- Procesos biológicos (inflamación, daño sináptico).
Desde esta perspectiva, la enfermedad de Alzheimer se entiende como un trastorno de sistemas, donde las redes cerebrales reflejan la interacción acumulativa de múltiples riesgos a lo largo de la vida.
¿Puede la conectividad ser un endpoint en ensayos clínicos?
Actualmente, ningún ensayo farmacológico en alzhéimer utiliza la conectividad cerebral como criterio principal de eficacia. No obstante, los autores defienden que podría desempeñar un papel clave como endpoint intermedio, permitiendo:
- Detectar efectos terapéuticos antes de que se observen cambios clínicos.
- Mejorar la estratificación de pacientes.
- Evaluar el impacto de los tratamientos sobre la organización funcional del cerebro.
Aunque persisten retos metodológicos (estandarización, interpretación clínica), la evidencia acumulada apunta a un enorme potencial translacional.
Conectividad cerebral y excelencia investigadora en España
En este contexto, España cuenta con grupos de referencia internacional en el estudio de la conectividad cerebral. Entre ellos destaca el Laboratorio de Neuroimagen Computacional, fundado por el Dr. Jesús M. Cortés, profesor de Ikerbasque y Director de Investigación en NeuronUP. Este laboratorio ha sido pionero en el análisis multiescala de la conectividad cerebral y su aplicación clínica en diversas patologías neurológicas, contribuyendo al desarrollo de enfoques integradores que conectan neuroimagen, cognición y rehabilitación.
¿Qué implicaciones tiene este enfoque para NeuronUP?
En NeuronUP trabajamos desde una visión integradora de la salud cerebral. La propuesta de la conectividad como marcador funcional encaja de forma natural con plataformas de evaluación y rehabilitación cognitiva digital, ya que permite:
- Relacionar cambios en el rendimiento cognitivo con modificaciones en las redes cerebrales.
- Personalizar intervenciones teniendo en cuenta la vulnerabilidad y resiliencia de cada paciente.
- Complementar los avances biomédicos con programas de estimulación que aprovechen la plasticidad cerebral.
La conectividad actúa así como un puente entre la biología, la cognición y la intervención terapéutica.
Bibliografía
- Aponte, C., Jimenez-Marin, A., Razkin, M., Ochoa Gómez, J. F., Tobón, C., Erramuzpe, A., Diez, I., Aguillon-Niño, D., & Cortes, J. M. (2025, April 15). Subregional functional connectivity of the precuneus as a preclinical biomarker in Alzheimer’s disease (Version 1) [Preprint]. medRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.04.15.25325852v1
- CompNeuroBilbao. (n.d.). CompNeuroBilbao (Computational Neuroimaging Lab). Retrieved December 18, 2025, from https://compneurobilbao.eus/
- Pini, L., Allali, G., Imbimbo, B. P., Germani, M., & Corbetta, M. (2025). Brain connectivity as a new target for Alzheimer’s disease therapy? Brain. Advance online publication. https://doi.org/10.1093/brain/awaf404
- Schultz, A. P., Chhatwal, J. P., Hedden, T., Mormino, E. C., Hanseeuw, B. J., Sepulcre, J., Huijbers, W., LaPoint, M., Buckley, R. F., Johnson, K. A., & Sperling, R. A. (2017). Phases of hyperconnectivity and hypoconnectivity in the default mode and salience networks track with amyloid and tau in clinically normal individuals. Journal of Neuroscience, 37(16), 4323–4331. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3263-16.2017
Preguntas frecuentes sobre la conectividad cerebral en alzhéimer
1. ¿Qué es la conectividad cerebral en la enfermedad de Alzheimer y por qué es relevante?
La conectividad cerebral describe cómo distintas regiones del cerebro se comunican y se organizan en redes. En alzhéimer, puede actuar como puente entre cambios biológicos (por ejemplo, pérdida sináptica) y alteraciones cognitivas.
2. ¿Cómo se mide la conectividad cerebral de forma no invasiva?
Puede evaluarse con fMRI en reposo (sincronización funcional), DTI (conectividad estructural de sustancia blanca) y EEG/MEG (dinámica temporal de redes). La integración multimodal ofrece una caracterización más completa del conectoma sin procedimientos invasivos.
3. ¿Por qué la conectividad cerebral puede ser un biomarcador precoz (preclínico) de alzhéimer?
El artículo destaca que las alteraciones de conectividad aparecen en etapas muy tempranas, incluso antes de atrofia o deterioro cognitivo manifiesto. Se han observado cambios décadas antes en personas con mutaciones asociadas y en riesgo genético (APOE ε4).
4. ¿Qué significa hiperconectividad y por qué luego aparece hipoconectividad en azlhéimer?
La conectividad puede mostrar hiperconectividad en fases muy tempranas, posiblemente como compensación. Con la progresión y acumulación de tau, puede aparecer hipoconectividad progresiva y disrupción de redes, clave para ajustar tratamientos por fase.
5. ¿Cómo se relacionan tau y amiloide con la propagación por redes cerebrales?
Se describe que la distribución espacial del amiloide y, especialmente, de tau, sigue la arquitectura de redes cerebrales: regiones más conectadas tienden a mostrar patrones similares de acumulación patológica.
6. ¿Qué es la neuromodulación “network-driven” en alzhéimer y qué aporta?
Es un enfoque que define dianas de estimulación según la organización y el estado funcional de redes concretas, no solo por coordenadas anatómicas. La combinación de conectividad y estimulación no invasiva permitiría personalizar dianas, adaptar por fase y monitorizar respuesta a nivel de redes.
7. ¿Puede la conectividad cerebral usarse como endpoint en ensayos clínicos de alzhéimer?
Actualmente no se usa como criterio principal en ensayos farmacológicos, pero podría funcionar como endpoint intermedio: detectar efectos terapéuticos antes de cambios clínicos, mejorar estratificación y medir impacto sobre la organización funcional del cerebro.
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