A doutoranda Marta Arbizu desenvolve como a conectividade cerebral atua como biomarcador precoce no Alzheimer e por que o futuro da neuromodulação no Alzheimer aponta para um enfoque network-driven.
Além do amiloide: avancemos na compreensão do Alzheimer
Nos últimos anos, o tratamento farmacológico da doença de Alzheimer (EA) experimentou avanços importantes com a chegada de terapias imunológicas direcionadas contra a beta amiloide. Alguns desses fármacos conseguiram reduzir de forma significativa a carga amiloide cerebral.
Embora seja verdade que muitos fármacos conseguiram limpar placas beta amiloide e se saiba que, ainda que as placas desapareçam, a doença não se reverte; quando o fármaco é administrado em fases muito precoces da doença e sem um comprometimento cognitivo significativo, sua eficácia pode reduzir consideravelmente a velocidade de deterioração nessas trajetórias neurodegenerativas.
Um artigo recente publicado na revista Brain (Pini et al., 2025) propõe uma alternativa inovadora a este dilema: considerar não só as fases pré-clínicas da doença para que os fármacos tenham eficácia, mas também incorporar a conectividade cerebral como um alvo terapêutico, capaz de explicar as mudanças na biologia molecular-cerebral e a cognição afetada.
O que entendemos por conectividade cerebral? Uma visão em microescala e multiescala
A conectividade cerebral refere-se à forma como distintas regiões do cérebro se comunicam entre si, mas esse conceito não se limita a um único nível de organização.
Em microescala, a conectividade reflete processos sinápticos e neuronais básicos: a eficácia das sinapses, a integridade dos axônios e a dinâmica local de populações neuronais. Alterações nesses mecanismos, como a perda sináptica induzida pela tau, constituem um dos substratos precoces do comprometimento cognitivo no Alzheimer.
Em uma escala macroscópica ou multiescala, essas interações locais se organizam em redes cerebrais distribuídas, que integram múltiplas regiões distantes para sustentar funções complexas como a memória episódica, a atenção ou o controle executivo. A conectividade cerebral em macroescala, nesse sentido, atua como uma ponte entre o microscópico (sinapses, neurônios) e o sistêmico (redes funcionais e estruturais).
Multimodalidade e não invasividade: uma vantagem chave
Uma das grandes forças do estudo da conectividade cerebral é que ela pode ser avaliada mediante técnicas não invasivas e multimodais, entre as quais se destacam:
- Ressonância magnética funcional em repouso (fMRI), que permite estudar a sincronização funcional entre regiões cerebrais.
- Técnicas de difusão, que caracterizam a conectividade estrutural da substância branca (DTI).
- Eletroencefalografia (EEG) e magnetoencefalografia (MEG), que aportam informação temporal de alta resolução sobre a dinâmica das redes.
A integração dessas modalidades permite uma caracterização mais completa do conectoma humano, combinando informação estrutural, funcional e temporal sem necessidade de procedimentos invasivos, algo especialmente relevante em populações onde o desenvolvimento da doença é altamente dinâmico, como nos pacientes com Alzheimer.
A conectividade como marcador precoce e sensível
Um dos argumentos mais sólidos do artigo é que as alterações na conectividade cerebral aparecem em estágios muito precoces do contínuo da doença de Alzheimer, mesmo antes de se detectar atrofia cerebral ou comprometimento cognitivo manifesto.
Estudos em portadores jovens de mutações genéticas associadas ao Alzheimer familiar, assim como em pessoas com risco genético (APOE ε4), mostram mudanças em redes cerebrais décadas antes do aparecimento de sintomas. Isso situa a conectividade funcional como um biomarcador especialmente sensível para fases pré-clínicas (Aponte et al., 2025).
Redes cerebrais e propagação da patologia
O artigo destaca que a distribuição espacial da amiloide e, especialmente, da proteína tau, segue a arquitetura das redes cerebrais. As regiões mais conectadas entre si tendem a mostrar padrões similares de acumulação patológica.
Além disso, a conectividade não se altera de forma linear (Schultz et al., 2017), já que em fases muito precoces pode observar-se hiperconectividade, possivelmente como mecanismo compensatório. À medida que a doença progride e a tau se acumula, aparece uma hipoconectividade progressiva e disrupção das redes.
Compreender essa dinâmica resulta fundamental para desenhar tratamentos ajustados a cada fase da doença.
Um fenômeno plástico e potencialmente modulável
Diferentemente de outros biomarcadores mais estáticos, a conectividade cerebral é plástica. Estudos em outras patologias neurológicas, assim como investigações com estimulação cerebral não invasiva no Alzheimer, mostram que as redes podem reorganizar-se e normalizar-se parcialmente, associando-se a melhorias cognitivas transitórias.
Essa plasticidade abre a porta a estratégias terapêuticas combinadas, onde os tratamentos farmacológicos se complementam com intervenções dirigidas a reforçar ou estabilizar as redes cerebrais.
Rumo a uma estimulação cerebral network-driven
Desde esta perspectiva, o futuro da neuromodulação no Alzheimer aponta a um enfoque network-driven, no qual os objetivos de estimulação não se definam unicamente por coordenadas anatômicas isoladas, mas pela organização e o estado funcional de redes cerebrais concretas.
A combinação de conectividade cerebral e estimulação não invasiva permitiria selecionar alvos personalizados, adaptar a intervenção à fase da doença e monitorizar a resposta terapêutica ao nível de redes, avançando para uma neuromodulação verdadeiramente de precisão.
Integrar genética, exposoma e clínica
Outro aspecto inovador é a capacidade da conectividade para agir como um ponto de convergência entre:
- Fatores genéticos (como APOE ou risco poligênico),
- Fatores ambientais (poluição, estilo de vida),
- Processos biológicos (inflamação, dano sináptico).
Desde esta perspectiva, a doença de Alzheimer é entendida como um transtorno de sistemas, onde as redes cerebrais refletem a interação acumulativa de múltiplos riscos ao longo da vida.
A conectividade pode ser um endpoint em ensaios clínicos?
Atualmente, nenhum ensaio farmacológico em Alzheimer utiliza a conectividade cerebral como critério principal de eficácia. Contudo, os autores defendem que poderia desempenhar um papel chave como endpoint intermédio, permitindo:
- Detectar efeitos terapêuticos antes que se observem mudanças clínicas.
- Melhorar a estratificação de pacientes.
- Avaliar o impacto dos tratamentos sobre a organização funcional do cérebro.
Embora persistam desafios metodológicos (padronização, interpretação clínica), a evidência acumulada aponta para um enorme potencial translacional.
Conectividade cerebral e excelência investigadora na Espanha
Nesse contexto, a Espanha conta com grupos de referência internacional no estudo da conectividade cerebral. Entre eles destaca-se o Laboratório de Neuroimagem Computacional, fundado pelo Dr. Jesús M. Cortés, professor da Ikerbasque e Diretor de Investigação na NeuronUP. Este laboratório tem sido pioneiro na análise multiescala da conectividade cerebral e sua aplicação clínica em diversas patologias neurológicas, contribuindo para o desenvolvimento de enfoques integradores que conectam neuroimagem, cognição e reabilitação.
Quais implicações esse enfoque tem para a NeuronUP?
Na NeuronUP trabalhamos a partir de uma visão integradora da saúde cerebral. A proposta da conectividade como marcador funcional encaixa-se de forma natural com plataformas de avaliação e reabilitação cognitiva digital, pois permite:
- Relacionar mudanças no desempenho cognitivo com modificações nas redes cerebrais.
- Personalizar intervenções levando em conta a vulnerabilidade e a resiliência de cada paciente.
- Complementar os avanços biomédicos com programas de estimulação que aproveitem a plasticidade cerebral.
A conectividade atua assim como uma ponte entre a biologia, a cognição e a intervenção terapêutica.
Bibliografia
- Aponte, C., Jimenez-Marin, A., Razkin, M., Ochoa Gómez, J. F., Tobón, C., Erramuzpe, A., Diez, I., Aguillon-Niño, D., & Cortes, J. M. (2025, April 15). Subregional functional connectivity of the precuneus as a preclinical biomarker in Alzheimer’s disease (Version 1) [Preprint]. medRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.04.15.25325852v1
- CompNeuroBilbao. (n.d.). CompNeuroBilbao (Computational Neuroimaging Lab). Acessado em 18 de dezembro de 2025, de https://compneurobilbao.eus/
- Pini, L., Allali, G., Imbimbo, B. P., Germani, M., & Corbetta, M. (2025). Brain connectivity as a new target for Alzheimer’s disease therapy? Brain. Advance online publication. https://doi.org/10.1093/brain/awaf404
- Schultz, A. P., Chhatwal, J. P., Hedden, T., Mormino, E. C., Hanseeuw, B. J., Sepulcre, J., Huijbers, W., LaPoint, M., Buckley, R. F., Johnson, K. A., & Sperling, R. A. (2017). Phases of hyperconnectivity and hypoconnectivity in the default mode and salience networks track with amyloid and tau in clinically normal individuals. Journal of Neuroscience, 37(16), 4323–4331. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3263-16.2017
Perguntas frequentes sobre a conectividade cerebral no Alzheimer
1. O que é a conectividade cerebral na doença de Alzheimer e por que é relevante?
A conectividade cerebral descreve como diferentes regiões do cérebro se comunicam e se organizam em redes. No Alzheimer, pode atuar como ponte entre mudanças biológicas (por exemplo, perda sináptica) e alterações cognitivas.
2. Como se mede a conectividade cerebral de forma não invasiva?
Pode ser avaliada com fMRI em repouso (sincronização funcional), DTI (conectividade estrutural da substância branca) e EEG/MEG (dinâmica temporal das redes). A integração multimodal oferece uma caracterização mais completa do conectoma sem procedimentos invasivos.
3. Por que a conectividade cerebral pode ser um biomarcador precoce (pré-clínico) do Alzheimer?
O artigo destaca que as alterações de conectividade aparecem em fases muito precoces, mesmo antes da atrofia ou da deterioração cognitiva manifesta. Foram observadas mudanças décadas antes em pessoas com mutações associadas e com risco genético (APOE ε4).
4. O que significa hiperconectividade e por que depois aparece hipoconectividade no Alzheimer?
A conectividade pode mostrar hiperconectividade em fases muito iniciais, possivelmente como compensação. Com a progressão e o acúmulo de tau, pode surgir hipoconectividade progressiva e disrupção das redes, essencial para ajustar tratamentos por fase.
5. Como tau e amiloide se relacionam com a propagação pelas redes cerebrais?
Descreve-se que a distribuição espacial do amiloide e, especialmente, da tau, acompanha a arquitetura das redes cerebrais: regiões mais conectadas tendem a mostrar padrões semelhantes de acumulação patológica.
6. O que é a neuromodulação “network-driven” no Alzheimer e o que ela traz?
É uma abordagem que define alvos de estimulação de acordo com a organização e o estado funcional de redes específicas, não apenas por coordenadas anatômicas. A combinação da conectividade com estimulação não invasiva permitiria personalizar alvos, adaptar por fase e monitorar a resposta ao nível das redes.
7. A conectividade cerebral pode ser usada como desfecho em ensaios clínicos do Alzheimer?
Atualmente não é usada como critério principal em ensaios farmacológicos, mas poderia funcionar como desfecho intermediário: detectar efeitos terapêuticos antes de mudanças clínicas, melhorar a estratificação e medir o impacto sobre a organização funcional do cérebro.
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