A doutoranda Marta Arbizu desenvolve como a conectividade cerebral atua como biomarcador precoce no Alzheimer e por que o futuro da neuromodulação no Alzheimer aponta para um enfoque network-driven.
Além do amiloide: avancemos na compreensão do Alzheimer
Nos últimos anos, o tratamento farmacológico da doença de Alzheimer (EA) experimentou avanços importantes com a chegada de terapias imunológicas dirigidas contra a amiloide-β. Alguns desses fármacos conseguiram reduzir de forma significativa a carga amiloide cerebral.
Embora seja verdade que muitos fármacos conseguiram limpar placas beta-amiloide e se saiba que, embora as placas desapareçam, a doença não se reverta; quando o fármaco é administrado em fases muito precoces da doença e sem uma deterioração cognitiva significativa, sua eficácia pode reduzir consideravelmente a velocidade de deterioração nessas trajetórias neurodegenerativas.
Um artigo recente publicado na revista Brain (Pini et al., 2025) propõe uma alternativa inovadora a este dilema: considerar não só as fases pré-clínicas da doença para que os fármacos tenham eficácia, mas também incorporar a conectividade cerebral como um alvo terapêutico, capaz de explicar as mudanças na biologia molecular-cerebral e a cognição afetada.
O que entendemos por conectividade cerebral? Uma visão microescala e multiescala
A conectividade cerebral refere-se à forma como distintas regiões do cérebro se comunicam entre si, mas esse conceito não se limita a um único nível de organização.
Em uma microescala, a conectividade reflete processos sinápticos e neuronais básicos: a eficácia das sinapses, a integridade dos axônios e a dinâmica local de populações neuronais. Alterações nesses mecanismos, como a perda sináptica induzida pela tau, constituem um dos substratos precoces do deterioração cognitiva no Alzheimer.
Em uma escala macroscópica ou multiescala, essas interações locais se organizam em redes cerebrais distribuídas, que integram múltiplas regiões distantes para sustentar funções complexas como a memória episódica, a atenção ou o controlo executivo. A conectividade cerebral à macroescala, neste sentido, atua como uma ponte entre o microscópico (sinapses, neurônios) e o sistémico (redes funcionais e estruturais).
Multimodalidade e não invasividade: uma vantagem chave
Uma das grandes forças do estudo da conectividade cerebral é que pode ser avaliada por meio de técnicas não invasivas e multimodais, entre as quais se destacam:
- Ressonância magnética funcional em repouso (fMRI), que permite estudar a sincronização funcional entre regiões cerebrais.
- Técnicas de difusão, que caracterizam a conectividade estrutural da substância branca (DTI).
- Eletroencefalografia (EEG) e magnetoencefalografia (MEG), que aportam informação temporal de alta resolução sobre a dinâmica das redes.
A integração dessas modalidades permite uma caracterização mais completa do conectoma humano, combinando informação estrutural, funcional e temporal sem necessidade de procedimentos invasivos, algo especialmente relevante em populações onde o desenvolvimento da doença é altamente dinâmico, como em pacientes com Alzheimer.
A conectividade como marcador precoce e sensível
Um dos argumentos mais sólidos do artigo é que as alterações na conectividade cerebral aparecem em estágios muito precoces do continuum da doença de Alzheimer, mesmo antes de se detectar atrofia cerebral ou deterioração cognitiva manifesta.
Estudos em portadores jovens de mutações genéticas associadas ao Alzheimer familiar, assim como em pessoas com risco genético (APOE ε4), mostram mudanças em redes cerebrais décadas antes do aparecimento de sintomas. Isso situa a conectividade funcional como um biomarcador especialmente sensível para fases pré-clínicas (Aponte et al., 2025).
Redes cerebrais e propagação da patologia
O artigo destaca que a distribuição espacial da amiloide e, especialmente, da proteína tau, segue a arquitetura das redes cerebrais. As regiões mais conectadas entre si tendem a mostrar padrões similares de acumulação patológica.
Além disso, a conectividade não se altera de forma linear (Schultz et al., 2017), já que em fases muito precoces pode observar-se hiperconectividade, possivelmente como mecanismo compensatório. À medida que a doença progride e se acumula tau, surge uma hipoconectividade progressiva e disrupção das redes.
Compreender essa dinâmica é chave para desenhar tratamentos ajustados a cada fase da doença.
Um fenómeno plástico e potencialmente modulável
Ao contrário de outros biomarcadores mais estáticos, a conectividade cerebral é plástica. Estudos noutras patologias neurológicas, bem como investigações com estimulação cerebral não invasiva no Alzheimer, mostram que as redes podem reorganizar-se e normalizar-se parcialmente, associando-se a melhorias cognitivas transitórias.
Essa plasticidade abre a porta a estratégias terapêuticas combinadas, onde os tratamentos farmacológicos se complementam com intervenções dirigidas a reforçar ou estabilizar as redes cerebrais.
Rumo a uma estimulação cerebral network-driven
Desde essa perspectiva, o futuro da neuromodulação no Alzheimer aponta para um enfoque network-driven, no qual os objetivos de estimulação não sejam definidos unicamente por coordenadas anatómicas isoladas, mas pela organização e o estado funcional de redes cerebrais concretas.
A combinação de conectividade cerebral e estimulação não invasiva permitiria selecionar alvos personalizados, adaptar a intervenção à fase da doença e monitorizar a resposta terapêutica a nível de redes, avançando para uma neuromodulação verdadeiramente de precisão.
Integrar genética, exposoma e clínica
Outro aspeto inovador é a capacidade da conectividade para atuar como um ponto de convergência entre:
- Fatores genéticos (como APOE ou risco poligénico),
- Fatores ambientais (poluição, estilo de vida),
- Processos biológicos (inflamação, dano sináptico).
Sob essa perspectiva, a doença de Alzheimer é entendida como um transtorno de sistemas, onde as redes cerebrais reflejam a interação acumulativa de múltiplos riscos ao longo da vida.
A conectividade pode ser um endpoint em ensaios clínicos?
Atualmente, nenhum ensaio farmacológico em Alzheimer utiliza a conectividade cerebral como critério principal de eficácia. Não obstante, os autores defendem que poderia desempenhar um papel chave como endpoint intermédio, permitindo:
- Detetar efeitos terapêuticos antes de que se observem mudanças clínicas.
- Melhorar a estratificação de pacientes.
- Avaliar o impacto dos tratamentos sobre a organização funcional do cérebro.
Embora persistam desafios metodológicos (standardização, interpretação clínica), a evidência acumulada aponta para um enorme potencial translacional.
Conectividade cerebral e excelência investigadora em España
Nesse contexto, España conta com grupos de referência internacional no estudo da conectividade cerebral. Entre eles destaca-se o Laboratório de Neuroimagem Computacional, fundado pelo Dr. Jesús M. Cortés, professor do Ikerbasque e Diretor de Investigação na NeuronUP. Este laboratório tem sido pioneiro na análise multiescala da conectividade cerebral e sua aplicação clínica em diversas patologias neurológicas, contribuindo para o desenvolvimento de abordagens integradoras que conectam neuroimagem, cognição e reabilitação.
Quais implicações tem essa abordagem para a NeuronUP?
Na NeuronUP trabalhamos a partir de uma visão integradora da saúde cerebral. A proposta da conectividade como marcador funcional se encaixa de forma natural com plataformas de avaliação e reabilitação cognitiva digital, já que permite:
- Relacionar mudanças no desempenho cognitivo com modificações nas redes cerebrais.
- Personalizar intervenções levando em conta a vulnerabilidade e resiliência de cada paciente.
- Complementar os avanços biomédicos com programas de estimulação que aproveitem a plasticidade cerebral.
A conectividade atua assim como uma ponte entre a biologia, a cognição e a intervenção terapêutica.
Bibliografia
- Aponte, C., Jimenez-Marin, A., Razkin, M., Ochoa Gómez, J. F., Tobón, C., Erramuzpe, A., Diez, I., Aguillon-Niño, D., & Cortes, J. M. (2025, April 15). Subregional functional connectivity of the precuneus as a preclinical biomarker in Alzheimer’s disease (Version 1) [Preprint]. medRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.04.15.25325852v1
- CompNeuroBilbao. (n.d.). CompNeuroBilbao (Computational Neuroimaging Lab). Retrieved December 18, 2025, from https://compneurobilbao.eus/
- Pini, L., Allali, G., Imbimbo, B. P., Germani, M., & Corbetta, M. (2025). Brain connectivity as a new target for Alzheimer’s disease therapy? Brain. Advance online publication. https://doi.org/10.1093/brain/awaf404
- Schultz, A. P., Chhatwal, J. P., Hedden, T., Mormino, E. C., Hanseeuw, B. J., Sepulcre, J., Huijbers, W., LaPoint, M., Buckley, R. F., Johnson, K. A., & Sperling, R. A. (2017). Phases of hyperconnectivity and hypoconnectivity in the default mode and salience networks track with amyloid and tau in clinically normal individuals. Journal of Neuroscience, 37(16), 4323–4331. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3263-16.2017
Perguntas frequentes sobre a conectividade cerebral no Alzheimer
1. O que é a conectividade cerebral na doença de Alzheimer e por que é relevante?
A conectividade cerebral descreve como diferentes regiões do cérebro se comunicam e se organizam em redes. No Alzheimer, pode atuar como ponte entre mudanças biológicas (por exemplo, perda sináptica) e alterações cognitivas.
2. Como se mede a conectividade cerebral de forma não invasiva?
Pode ser avaliada com fMRI em repouso (sincronização funcional), DTI (conectividade estrutural da substância branca) e EEG/MEG (dinâmica temporal das redes). A integração multimodal oferece uma caracterização mais completa do conectoma sem procedimentos invasivos.
3. Por que a conectividade cerebral pode ser um biomarcador precoce (pré-clínico) do Alzheimer?
O artigo destaca que as alterações de conectividade aparecem em estágios muito precoces, mesmo antes de atrofia ou de deterioração cognitiva manifesta. Foram observadas mudanças décadas antes em pessoas com mutações associadas e com risco genético (APOE ε4).
4. O que significa hiperconectividade e por que depois aparece hipoconectividade no Alzheimer?
A conectividade pode mostrar hiperconectividade em fases muito iniciais, possivelmente como compensação. Com a progressão e acúmulo de tau, pode surgir hipoconectividade progressiva e ruptura das redes, sendo isso fundamental para ajustar tratamentos por fase.
5. Como tau e amiloide se relacionam com a propagação pelas redes cerebrais?
Descreve-se que a distribuição espacial do amiloide e, especialmente, do tau segue a arquitetura das redes cerebrais: regiões mais conectadas tendem a apresentar padrões semelhantes de acumulação patológica.
6. O que é a neuromodulação “network-driven” no Alzheimer e o que aporta?
É uma abordagem que define alvos de estimulação de acordo com a organização e o estado funcional de redes específicas, não apenas por coordenadas anatômicas. A combinação de conectividade e estimulação não invasiva permitiria personalizar alvos, adaptar por fase e monitorar a resposta a nível de redes.
7. A conectividade cerebral pode ser usada como endpoint em ensaios clínicos do Alzheimer?
Atualmente não é usada como critério principal em ensaios farmacológicos, mas poderia funcionar como endpoint intermediário: detectar efeitos terapêuticos antes de mudanças clínicas, melhorar a estratificação e medir o impacto sobre a organização funcional do cérebro.
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