Antonio Javier Sutil muestra en este artículo los datos más relevantes del estudio «La enfermedad de alzheimer como constructo clínico-biológico: recomendación de un grupo de trabajo internacional».
Modificación de los criterios diagnósticos de alzheimer
Recientemente, desde la Asociación de Alzheimer, se ha propuesto la modificación de los criterios diagnósticos de alzheimer para que se basen únicamente en la evidencia biológica. Esto implicaría la posibilidad de realizar diagnósticos de enfermedad de alzheimer (EA) en personas cognitivamente sanas que presenten biomarcadores. Esto podría tener un gran impacto en la sociedad, ya que a su misma vez, estos nuevos criterios propuestos no se recomiendan para personas cognitivamente sanas, lo cual plantea nuevas e importantes cuestiones que deben resolverse.
Por una parte, esto tendría un gran impacto en los entornos de investigación. La evidencia sobre biomarcadores asociados ha ido incrementando en las últimas décadas, lo que ha permitido un cambio de paradigma de la investigación post mortem a la posibilidad de estudiar la evolución de la enfermedad desde etapas más tempranas. Este cambio no solo ha favorecido el aumento de la investigación observacional, sino también de los ensayos clínicos, permitiendo un monitoreo dinámico in vivo.
Sin embargo, esto también tendría un impacto en los entornos clínicos, donde el uso de biomarcadores se considera especialmente relevante, ya que se espera que estos aporten información sobre la lesión patológica o el proceso neurodegenerativo.
Biomarcadores en la enfermedad de alzheimer
No obstante, los llamados biomarcadores principales no serían suficientes por sí solos para explicar todos los mecanismos subyacentes de la enfermedad. En particular, en entornos clínicos, biomarcadores como la tau o el amiloide servirían como apoyo o refutación de una sospecha clínica de diagnóstico. Esto se debe a la gran heterogeneidad de los casos.
Por ejemplo, se han documentado estudios post mortem en los que el cerebro del individuo presenta lesiones, pero este no había sufrido deterioro cognitivo o funcional en vida. Además, debido a la prevalencia de comorbilidades entre patologías neurodegenerativas, la detección de nuevos biomarcadores podría llegar a confundir en lugar de esclarecer. Esto ocurre porque, según la lógica de los nuevos criterios establecidos, es probable que dichos biomarcadores conduzcan al diagnóstico de múltiples enfermedades neurodegenerativas de forma simultánea en una persona cognitivamente normal.
Desde este trabajo se defiende que la influencia de los biomarcadores dependería del contexto, ya que estos, por sí solos, no pueden determinar la enfermedad. Se sugiere que la contribución de los biomarcadores debe integrarse con la perspectiva clínica, especialmente para evaluar si los individuos presentan o no deterioro cognitivo.
En consecuencia, lo que se propone desde este trabajo revisado es reconsiderar la definición sugerida por la Asociación de Alzheimer. Asimismo, se ofrece una definición alternativa basada en un constructo clínico-biológico que busca ajustar de manera más precisa la evidencia existente sobre biomarcadores.
Los casos posibles
Para poder abordar de forma más precisa la perspectiva aquí defendida, se partirá de los tres posibles casos en los que se han obtenido biomarcadores positivos, y como se recomienda interpretar cada una de las situaciones.
Asintomático en riesgo de enfermedad de alzheimer (REA)
Se refiere a individuos cognitivamente normales que presentan riesgo de desarrollar deterioro cognitivo debido a un perfil específico de biomarcadores. Este riesgo de progresión es mayor en comparación con los individuos sin biomarcadores. Este caso no se consideraría como alzheimer, ya que no es un índice que determine una futura progresión.
Perfil de biomarcadores asociados: amiloidosis cerebral, ya sea aislada o asociada a tauopatía limitada a las regiones temporales mediales, o a un biomarcador positivo de tau fosforilada (p-tau) en fluidos.
Alzheimer presintomático (AP)
Se refiere a individuos cognitivamente normales que presentan un patrón específico de biomarcadores asociado con un riesgo de progresión muy elevado, casi determinista. Este subgrupo podría redefinirse a causa de futuros estudios que identifiquen distintos biomarcadores.
Los ejemplos de perfiles de biomarcadores asociados con este caso son:
- Variantes genéticas autosómicas dominantes altamente penetrantes, con un riesgo cercano al 100% de desarrollar enfermedad de alzheimer clínico a lo largo de la vida: APP, PSEN1, PSEN2.
- Personas con síndrome de Down.
- Individuos homocigotos para el alelo APOE e4 junto con pérdida de función de SORL1. En estos perfiles, la edad y la edad parental son factores adicionales a considerar para determinar la edad de inicio de la expresión clínica de AD.
- Cambios en los biomarcadores de AD esporádico (± antecedentes genéticos) asociados a un riesgo de por vida muy alto de AD clínico, como la combinación de PET amiloide positivo y PET tau positivo en regiones neocorticales.
Enfermedad de alzheimer (EA)
Se refiere a individuos con deterioro cognitivo y que siguen criterios establecidos, pudiendo estar en una etapa con pérdida de funcionalidad (demencia) o en etapa prodrómica donde no se ha perdido la funcionalidad.
Los criterios establecidos son:
- Fenotipos clínicos específicos: comunes (síndrome amnésico de tipo hipocampal, afasia logopénica, atrofia cortical posterior) o poco comunes (síndrome corticobasal, variantes conductuales y dis-ejecutivas).
- Biomarcadores patofisiológicos positivos de AD en líquido cefalorraquídeo o PET. Los biomarcadores plasmáticos, como el p-tau 217, podrían pronto formar parte de la evaluación clínica rutinaria.
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Tabla resumen de diferencias entre las dos propuestas
| Asociación de Alzheimer | International Working Group | |
| Definición de enfermedad de alzheimer | Basado en biología. | Basado en criterios clínicos y biología. |
| Diagnóstico clínico | Se requiere la presencia de un biomarcador fundamental. | Se requiere biomarcador y presencia objetiva de déficit cognitivo. |
| Ejemplo | Una persona con cognición normal y biomarcador fundamental será diagnosticado como EA. | Una persona con cognición normal y biomarcador fundamental será considerada en riesgo de padecer EA. |
La explicación para esta clasificación mencionada se basa en la patofisiología de la cascada amiloide. Este es un modelo probabilístico que postula diferentes niveles de influencia en función del gen APOEε4 conjunto a otros factores ambientales y patologías.
En este modelo se identificaría a los portadores de ese gen como individuos en riesgo y sugiere que la progresión hacia el deterioro cognitivo se relaciona con los otros factores mencionados. Estos individuos en riesgo deberían ser seguidos en cohortes longitudinales para identificar factores que puedan modular la progresión hacia la demencia. Por otra parte, se podrían identificar individuos ya encaminados a la demencia.
Efecto en la sociedad
Los criterios de diagnóstico de alzheimer basados en biomarcadores podrían tener un gran impacto a nivel social, político y económico. Desde este trabajo se defiende la visión clínico-biológica, ya que la consideración de etiquetar a los biomarcadores positivos como enfermedad de alzheimer o asintomáticos en riesgo influirá en las estrategias de afrontamiento adoptadas por las instituciones y los individuos. La narrativa que se genere en torno a la comunicación de estos resultados será fundamental para la experiencia del paciente.
Una persona cognitivamente normal con biomarcadores positivos de amiloide podría ser interpretada como enferma, mientras que estos individuos en situación de riesgo podrían nunca llegar a desarrollar deterioro cognitivo.
Un claro ejemplo es visible en la toma de fármacos. Por ejemplo, un individuo que comienza a tomar gantenerumab, una medicación diseñada para la eliminación de amiloide, pero cuya efectividad clínica no ha sido demostrada.
¿Sería beneficioso para este individuo recibir medicación durante años sin estar seguro de que habrá una progresión, o sin certeza de que esta medicación tenga efectos sobre los aspectos cognitivos y comportamentales?
Además de esto, habría que considerar el potencial error diagnóstico, ya que los biomarcadores proteicos, como en este caso, no ofrecen una distinción determinista como los genéticos, sino probabilística. Esto es incluso más relevante si pensamos en que podría dar lugar a diferencias significativas entre regiones como América del Norte y Europa.
Un ejemplo del impacto sería el diagnóstico de un paciente que acude a su médico con quejas benignas de memoria debido a otros trastornos o a la edad, y que, con biomarcadores positivos, representaría un falso positivo. Este riesgo aumentaría si las pruebas se comercializaran directamente al consumidor sin la intervención de un médico, lo que podría derivar en un aumento probable de la incidencia de diagnósticos en personas cognitivamente normales y, por ende, en un mayor consumo de medicamentos para prevenir el deterioro cognitivo.
Los criterios de la Asociación de Alzheimer no avalan el uso de biomarcadores en personas cognitivamente normales, pero resulta poco realista controlar el acceso al diagnóstico de enfermedad de alzheimer y al tratamiento si este se basa únicamente en biomarcadores según dichos criterios. Por ello, sería necesario proporcionar un mensaje más claro sobre este tema.
Conclusiones y relevancia
El International Working Group defiende la definición de la enfermedad de alzheimer como una entidad clínico-biológica. El diagnóstico clínico de alzheimer se realiza ante un fenotipo clínico establecido y biomarcadores fisiopatológicos que indiquen patología de enfermedad de alzheimer (EA), abarcando tanto las fases prodrómicas (previas a la demencia) como las etapas de demencia, ya que estas fases serían parte del continuum de la misma enfermedad.
El International Working Group desaconseja usar biomarcadores para diagnosticar alzheimer en personas cognitivamente normales, incluso con quejas subjetivas. En cambio, sugieren que estos biomarcadores sean utilizados en investigaciones para evaluar riesgos futuros, comunicar estos riesgos e implementar estrategias preventivas.
El estudio de personas cognitivamente normales con biomarcadores positivos es clave para desarrollar algoritmos predictivos y determinar riesgos de progresión. Desde este punto de vista, solo un grupo reducido se consideraría presintomático por variantes genéticas o perfiles de biomarcadores de alto riesgo, mientras que el resto debe clasificarse como asintomáticos en riesgo.
Las investigaciones futuras deben centrarse en personas cognitivamente normales:
- Por una parte, realizando estudios observacionales longitudinales para analizar simultáneamente biomarcadores y factores de riesgos asociados al estilo de vida.
- Y por otra parte, la realización de ensayos clínicos de intervención que evalúen la efectividad de tratamientos farmacológicos y otras estrategias dirigidas a la enfermedad de alzheimer.
Autores
Este trabajo es fruto de un esfuerzo colaborativo internacional de más de 40 autores. Entre ellos se puede destacar al primer autor, Bruno Dubois, profesor del departamento de Neurología del Hospital Salpêtrière y la Universidad Sorbonne de París. Actualmente, es investigador asociado del grupo FrontLab del Paris Brain Institut en cuál había ejercido previamente como investigador principal. El grupo FrontLab se dedica a estudiar el córtex prefrontal como una región crítica para las funciones cognitivas superiores en estado de salud y enfermedad. Además, el profesor Dubois ha publicado numerosos estudios sobre enfermedades subcorticales y demencia, y es uno de los organizadores del consenso de expertos que trabaja en los nuevos criterios diagnósticos de la enfermedad de alzheimer.
Bibliografía
- Dubois B, Villain N, Schneider L, et al. Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct—An International Working Group Recommendation. JAMA Neurol. Published online November 01, 2024. doi:10.1001/jamaneurol.2024.3770
