Organoïdes : la nouvelle technique pour fabriquer un cerveau

Le docteur en biomédecine Pablo Barrecheguren nous explique le rôle des organoïdes comme l’une des plus grandes techniques de la recherche biomédicale.

L’un des plus grands obstacles auxquels la neuroscience est confrontée est la difficulté de d’obtenir des informations in vivo d’un cerveau humain.

Il existe certes des techniques, comme l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle ou l’implantation intracrânienne d’électrodes, qui nous permettent d’obtenir des informations sur l’activité cérébrale… , mais le véritable défi se situe au niveau moléculaire : pouvoir analyser le développement et l’interconnexion cellulaire pendant qu’ils ont lieu, car jusqu’à présent les possibilités se réduisent majoritairement à des études post mortem ou à des cultures cellulaires dont les résultats, dans bien des cas, ne peuvent pas être extrapolés au comportement d’un cerveau humain dans son ensemble. Pour faire face à ce problème, l’une des meilleures options est celle des organoïdes cérébraux.

Organoïdes cérébraux

Que sont les organoïdes

Les organoïdes sont des agrégats cellulaires auto-assemblés qui se forment à partir de cellules souches, et qui ont pour caractéristique principale de reproduire, dans une certaine mesure, l’architecture et la composition cellulaire de l’organe que l’on souhaite obtenir.

Initialement, l’un des champs de recherche était la création d’organoïdes reproduisant les épithéliums intestinaux, mais aujourd’hui la technique s’est étendue à d’autres organes et l’un des domaines les plus intéressants est celui des organoïdes cérébraux.

Modes de fabrication des organoïdes

Il existe deux modes principaux pour les fabriquer:

1. Techniques non guidées: partent de cellules souches humaines pluripotentes qui se cultivent in vitro limitando al máximo el uso de señales bioquímicas externas que dirijan el crecimiento. Esto da lugar a una gran variabilidad que en algunos casos deriva en la formación de organoides con una composición celular bastante similar al de un cerebro humano en desarrollo.
2. Techniques guidées: se parte de la misma base pero hay una mayor intervención en el desarrollo del organoide mediante el uso biomoléculas. Esto tiene como resultado que se pueden producir organoides mucho más específicos, los cuales tienen composiciones celulares que mimetizan la de partes concretas de un cerebro humano en desarrollo.

En général, ces organoïdes parviennent à reproduire, jusqu’à un certain degré, la composition cellulaire et la structure d’un cerveau humain. De plus, les données d’analyse de l’expression génétique de ces organoïdes dans leur ensemble coïncident partiellement avec celles d’un cerveau humain en développement.

Limitations de ces modèles

Cependant, il ne faut pas oublier que ces modèles présentent malgré tout plusieurs limitations très importantes, comme par exemple:

• Les organoïdes sont de taille très réduite. Ils mesurent environ 4 mm alors que seul le cortex cérébral humain a environ 15 cm de diamètre. De cette différence découlent de nombreuses différences structurelles qui séparent un organoïde d’un cerveau humain.
• Ne développent aucun type de vascularisation. Les organoïdes cérébraux ne possèdent pas de vaisseaux sanguins per se, et même lorsqu’ils sont cultivés avec des cellules épithéliales, on n’a pas réussi à créer des capillaires fonctionnels au sein du tissu. Le manque de vaisseaux est déjà en soi une grande différence structurelle, mais il génère aussi un problème supplémentaire : l’organoïde ne peut acquérir des nutriments que par sa face extérieure, ce qui fait qu’au bout d’un certain stade de croissance, les cellules situées dans les parties les plus profondes de l’organoïde développent une nécrose par manque de nourriture.
• Les cellules de l’organoïde reproduisent l’état cellulaire d’un cerveau en développement, de sorte que les informations qu’elles peuvent nous fournir sur un cerveau adulte voire âgé sont limitées.

Technique importante dans la recherche biomédicale

Cependant, malgré toutes ces limitations, les organoïdes se présentent comme l’une des principales techniques de la recherche biomédicale pour trois raisons.

• Tout d’abord, il faut tenir compte du fait qu’ils sont fabriqués à partir de cellules souches pluripotentes, et que ce type cellulaire peut aujourd’hui être obtenu directement ou à partir de cellules adultes qui sont ensuite reprogrammées en laboratoire (par exemple en utilisant un échantillon de cellules sanguines, qui sont ensuite reprogrammées pour devenir ce que l’on appelle des cellules souches pluripotentes induites). Cela a permis de créer organoïdes reproduisant des malformations congénitales comme la microcéphalie, ou même d’utiliser des organoïdes avec des cultures virales pour étudier les effets neuronaux du virus Zika.
• Deuxièmement, ces modèles servent à étudier le développement cérébral et il existe des conditions cliniques telles que la schizophrénie ou les troubles du spectre autistique qui sont déjà étudiées.
• Et troisièmement, il est possible de créer organoïdes cérébraux d’autres animaux, ce qui facilite la réalisation d’études évolutives comparant différentes espèces.

Actuellement, les organoïdes cérébraux sont des outils de recherche très précieux et les travaux qui les associent à d’autres techniques ont un grand potentiel.

Cependant, lorsqu’on lit des travaux publiés dans ce domaine, il ne faut jamais oublier qu’il s’agit d’un modèle d’expérimentation et, même si l’on les appelle « cerveaux en miniature », ils présentent également de nombreuses différences essentielles par rapport à un cerveau humain adulte.

Bibliographie

• Elizabeth Di Lullo and Arnold R. Kriegstein. The use of brain organoids to investigate neural development and disease. Nat Rev Neurosci. 2017 October; 18(10): 573–584
• Harpreet Setia, Alysson R. Muotri. Brain organoids as a model system for human neurodevelopment and disease. Seminars in Cell and Developmental Biology (2019)
• Xuyu Qian, Hongjun Song and Guo-li Ming. Brain organoids: advances, applications and challenges. Development (2019) 146, dev166074