Microbiota intestinal y alzhéimer: papel del eje intestino-cerebro en el deterioro cognitivo

Claudia Méndez Rodríguez analiza la microbiota intestinal y alzhéimer, destacando el papel del eje microbiota-intestino-cerebro en la salud neurológica. El texto explora cómo la disbiosis y neuroinflamación condicionan la relación entre la microbiota intestinal y deterioro cognitivo para el diagnóstico temprano y nuevas vías terapéuticas.

La microbiota intestinal y alzhéimer se vinculan mediante el eje microbiota-intestino-cerebro, un sistema bidireccional que regula la actividad cerebral y el estado cognitivo.

La disbiosis y neuroinflamación derivadas del envejecimiento incrementan la permeabilidad intestinal y la acumulación de beta-amiloide en el cerebro. Esta relación entre la microbiota intestinal y deterioro cognitivo permite utilizar bacterias específicas como biomarcadores para el diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer (EA) y el deterioro cognitivo leve (DCL).

Introducción

El envejecimiento se asocia a cambios cognitivos que pueden formar parte del proceso normal o estar relacionados con patologías neurodegenerativas. Entre ellas, la enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia y se caracteriza por un deterioro progresivo de las funciones cognitivas. En los últimos años, ha aumentado el interés por el posible papel de la microbiota intestinal en la etiología y progresión de esta enfermedad neurodegenerativa, debido a la influencia del eje microbiota-intestino-cerebro.

En este contexto, el presente artículo revisa el envejecimiento normal y patológico, la enfermedad de Alzheimer (EA) y la posible relación entre la microbiota intestinal y el deterioro cognitivo.

Envejecimiento normal y patológico

En el envejecimiento normal se da un declive de las funciones cognitivas sin indicar patología: se presenta un menor rendimiento de la memoria visuoconstructiva, procedimental y verbal, enlentecimiento cognitivo y motor, deterioro de componentes ejecutivos (memoria de trabajo, flexibilidad cognitiva, y fluidez semántica y de acciones), funciones premotoras, capacidades visoconstructivas, visoperceptivas y visoespaciales, y denominación (García-Cabello, et al., 2021; Junqué y Barroso, 2009; Machado et al., 2018).

Sin embargo, en el envejecimiento patológico las funciones cognitivas se ven especialmente comprometidas, de manera que el rendimiento cognitivo está muy por debajo de la media de edad correspondiente. En función del nivel de deterioro cognitivo se pueden diferenciar varios estadios:

• deterioro cognitivo subjetivo (DCS), caracterizado por quejas cognitivas subjetivas del paciente sin evidencia de deterioro cognitivo en la evaluación neuropsicológica;
• deterioro cognitivo leve (DCL), en el cual existe un deterioro cognitivo con preservación de la capacidad funcional;
• y demencia de cualquier tipo, en la que hay un deterioro cognitivo elevado junto a la pérdida de capacidad funcional (Junqué y Barroso, 2009).

La enfermedad de Alzheimer (EA)

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa en la cual las funciones cognitivas (memoria, lenguaje, atención, funciones visoespaciales y visoconstructivas, y funciones ejecutivas) y la conducta se encuentran alteradas, en comparación a un nivel previo de funcionamiento normal, y objetivado mediante el protocolo de pruebas de una evaluación neuropsicológica (Atri, 2019; Junqué y Barroso, 2009).

Concretamente, en el alzhéimer se da un deterioro cognitivo de manera insidiosa, lenta y progresiva debido a la existencia de placas amiloides y ovillos neurofibrilares, que son biomarcadores de la patología (Jagust, 2018). En cuanto a los estadios, siguiendo la clasificación anteriormente mencionada, existen el deterioro cognitivo leve (DCL) debido a la enfermedad de Alzheimer y demencia debida a alzhéimer.

La etiología del alzhéimer es multifactorial:

• Una de ellas responde a la base genética. Diferentes mutaciones de genes se encuentran asociadas con la aparición de la patología: proteína Precursora Amiloidea (APP), presenilina-1 (PSEN1), presenilina-2 ([PSEN2]; Viña y Sanz-Ros, 2018) y Apolipoproteína E ([APOE]; Khodabakhsh et al., 2021).

• El factor ambiental basado en la epigénesis (Angelucci et al., 2019).
• La edad (Megur et al., 2020).
• El mal funcionamiento del sistema inmune (Ahmad et al., 2019).

También variables sociodemográficas como el género, la educación, el estilo de vida, las comorbilidades con otras patologías y los síntomas psiquiátricos (depresión o ansiedad) son de interés (Megur et al., 2020).

Según la Sociedad Española de Neurología (SEN), la enfermedad de Alzheimer tiene una incidencia de unos 800.000 casos en España, y se diagnostican una media de 40.000 casos nuevos. Además, el 80% del total que se encuentran en estadios leves están sin diagnosticar, y entre el 30 y el 40% de los casos totales no se han diagnosticado (Instituto Nacional de Estadística, 2022; Pérez, 2019).

Relación entre la microbiota y la enfermedad de Alzheimer (EA)

En los últimos años se ha planteado que la microbiota intestinal podría desempeñar un papel en la etiología de la enfermedad de Alzheimer e incluso actuar como posible biomarcador, aunque la evidencia aún es limitada y los mecanismos implicados no se conocen completamente (Megur et al., 2020; Fink y Tamgüney, 2021; Sheng et al., 2023).

Los resultados de las investigaciones son heterogéneos: algunos estudios han encontrado diferencias en la proporción y diversidad bacteriana entre pacientes con alzhéimer y sujetos sanos (Nagpal et al., 2019; Vogt et al., 2017; Yıldırım et al., 2022), mientras que otros no han observado diferencias significativas en la microbiota intestinal entre ambos grupos (Cirstea et al., 2022).

El interés por esta relación se basa en la existencia del eje microbiota-intestino-cerebro, un sistema de comunicación bidireccional entre el intestino y el sistema nervioso central, mediado en parte por el nervio vago, que permite a la microbiota influir en la actividad cerebral, la producción de neurotransmisores y el estado cognitivo (Megur et al., 2020; Faulin y Estadella, 2023; Ghosh et al., 2022).

Composición y funciones de la microbiota intestinal

La microbiota intestinal está formada por numerosos microorganismos organizados en distintos niveles taxonómicos, siendo los filos principales Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria y Verrucomicrobia, con un número de genes muy superior al del genoma humano (Queiroz et al., 2022). Entre ellos, Firmicutes y Bacteroidetes son los más abundantes y participan en procesos metabólicos esenciales como el metabolismo de carbohidratos, la producción de energía y el metabolismo de aminoácidos (Ottman et al., 2012).

La microbiota cumple funciones clave en el organismo, como la regulación del sistema inmunitario, el metabolismo de nutrientes, la producción de vitaminas y la protección frente a patógenos (Faulin y Estadella, 2023). Sin embargo, con el envejecimiento se producen cambios en su composición, con disminución de bacterias beneficiosas como Lactobacillus, Bifidobacterium, Faecalibacterium o Roseburia, y aumento de otras como Enterobacteriaceae o Clostridium (Queiroz et al., 2022; Ghosh et al., 2022). Este desequilibrio, denominado disbiosis, puede provocar aumento de la permeabilidad intestinal, activación inmunitaria y procesos inflamatorios sistémicos (Leblhuber et al., 2021; Escobar et al., 2022).

Microbiota intestinal, funciones cognitivas y biomarcadores

La disbiosis intestinal puede favorecer la neuroinflamación y contribuir a la acumulación de β-amiloide (Aβ), uno de los principales marcadores patológicos de la enfermedad de Alzheimer (Tan et al., 2021; Faulin y Estadella, 2023). Algunas investigaciones han encontrado además relaciones entre la microbiota intestinal y la conectividad funcional cerebral, observándose asociaciones entre bacterias como Bacteroides y Prevotella y regiones cerebrales implicadas en procesos como la atención, el reconocimiento, la memoria episódica y el procesamiento visual o lingüístico (Cooke et al., 2022).

Dado que la neuroinflamación desempeña un papel clave en la fisiopatología del alzhéimer y del deterioro cognitivo leve (DCL) (Barrio y Martín-Monzón, 2022), el estudio del eje microbiota-intestino-cerebro se ha propuesto como una posible vía para la prevención y tratamiento de la enfermedad (Queiroz et al., 2022). En este sentido, estrategias como intervenciones dietéticas, probióticos o el trasplante de microbiota fecal podrían ayudar a restaurar el equilibrio del microbioma intestinal y mejorar los síntomas asociados a la enfermedad de Azheimer (Faulin y Estadella, 2023).

Asimismo, la presencia de β-amiloide en el intestino de pacientes con alzhéimer sugiere que la inflamación intestinal podría utilizarse en el futuro como biomarcador temprano de la enfermedad (Molinero et al., 2023).

Evidencia científica y eje microbiota-intestino-cerebro

En algunos estudios, los resultados muestran que la microbiota intestinal está alterada en personas con deterioro cognitivo, observándose diferencias en la diversidad alfa (riqueza de especies) y diversidad beta (estructura de la comunidad bacteriana) respecto a sujetos sanos (Ling et al., 2021; Zhuang et al., 2018; Guo et al., 2021; Liu et al., 2019; Xi et al., 2021).

Aunque los perfiles microbianos no fueron completamente uniformes entre estudios, se identificaron patrones generales de cambios en varios grupos bacterianos, como variaciones en Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria y Verrucomicrobia (Liu et al., 2019; Ling et al., 2021; Zhuang et al., 2018). Estas diferencias coinciden parcialmente con investigaciones previas sobre microbiota y alzhéimer (Megur et al., 2020; Nagpal et al., 2019; Vogt et al., 2017; Yadav et al., 2023; Yıldırım et al., 2022).

Asimismo, se encontró que ciertas bacterias se relacionan con funciones cognitivas como memoria, funciones ejecutivas, lenguaje y capacidades visoespaciales (Zhu et al., 2022; Cooke et al., 2022). Esto sugiere que la microbiota intestinal podría servir tanto como indicador del rendimiento cognitivo como posible objetivo terapéutico en el deterioro cognitivo asociado al alzhéimer.

Además, se identificaron diversos microorganismos que podrían actuar como biomarcadores para detectar o diferenciar el deterioro cognitivo leve (DCL) y la enfermedad de Alzheimer (EA), entre ellos Actinomycetaceae, Erysipelotrichaceae, Faecalibacterium, Bifidobacterium o Pseudomonas (Liu et al., 2019; Ling et al., 2021; Xi et al., 2021; Zhu et al., 2022). Algunas bacterias se relacionaron también con el gen APOE4, uno de los principales factores genéticos de riesgo para el alzhéimer (Zhu et al., 2022; Camman et al., 2023; Khodabakhsh et al., 2021). Asimismo, se identificaron microorganismos con posibles efectos de riesgo, como Pseudomonas (Xi et al., 2021), y otros con efectos protectores, como Eubacterium (Guo et al., 2021).

Por otro lado, la disbiosis intestinal podría favorecer procesos inflamatorios y la acumulación de β-amiloide en el cerebro, lo que contribuiría al deterioro cognitivo característico de la enfermedad (Faulin y Estadella, 2023; Connell et al., 2022). Estos cambios también se relacionan con una reducción de la diversidad del microbioma intestinal en pacientes con alzhéimer, en comparación con sujetos sanos (Cirstea et al., 2022; Vogt et al., 2017; Yıldırım et al., 2022).

La microbiota intestinal podría desempeñar un papel importante en la etiología y progresión del alzhéimer, ya que presenta diferencias en riqueza y estructura entre pacientes con deterioro cognitivo leve o enfermedad de Alzheimer y personas sanas, según algunas investigaciones (Ling et al., 2021; Zhuang et al., 2018). Además, ciertas bacterias se asocian con el rendimiento en diferentes funciones cognitivas y podrían utilizarse como biomarcadores o dianas terapéuticas. Estos hallazgos abren nuevas vías para la detección temprana y el desarrollo de estrategias preventivas o terapéuticas basadas en la modulación de la microbiota intestinal.

Conclusiones

Se ha observado que el microbioma intestinal de personas con deterioro cognitivo leve y demencia debida a alzhéimer es diferente de participantes sanos, debido a la alteración de la proporción de un amplio número de bacterias junto a la amplia diversidad encontrada. A pesar de ello, son necesarios más estudios para obtener un perfil de la microbiota común en la enfermedad de Alzheimer.

Consecuentemente, se plantea que la microbiota intestinal puede ser un posible y novedoso biomarcador para detectar el alzhéimer, y de esta manera aumentar el conocimiento sobre la patología. Futuras investigaciones deben ir orientadas a estudiar la microbiota intestinal como variable predictora y de tratamiento en la enfermedad de Alzheimer, a través del estudio de fases anteriores a la demencia debida a alzhéimer (deterioro cognitivo subjetivo (DCS) y deterioro cognitivo leve (DCL)) y la propia demencia, de manera longitudinal evaluando lo más detallado posible las funciones cognitivas mediante test neuropsicológicos estandarizados, estudiando la riqueza y estructura en el mismo taxón y llevando a cabo correlaciones entre la microbiota y variables cognitivas, clínicas y según el nivel de deterioro cognitivo objetivado entre los grupos muestrales.

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