Organoides: la nueva técnica para fabricar un cerebro

El Doctor en Biomedicina Pablo Barrecheguren nos explica el papel de los organoides como una de las mayores técnicas de la investigación biomédica.

Uno de los mayores obstáculos a los que se enfrenta la neurociencia es la dificultad de obtener información in vivo de un cerebro humano.

Ciertamente existen técnicas, como la resonancia magnética funcional o la implantación intracraneal de electrodos, que nos permiten obtener información sobre la actividad cerebral…, pero el verdadero desafío está a nivel molecular: poder analizar el desarrollo e interconexión celular mientras está ocurriendo, ya que hasta ahora las posibilidades mayoritariamente se reducen a estudios post mortem o cultivos celulares cuyos resultados en muchas ocasiones no pueden extrapolarse al comportamiento de un cerebro humano en su conjunto. Para afrontar este problema, uno de las mejores opciones son los organides cerebrales.

Organoides cerebrales

Qué son los organoides

Los organoides son agregados celulares autoensamblados que se forman a partir de células madre, y que tienen la característica principal de que hasta cierto grado reproducen la arquitectura y composición celular del órgano que se pretende conseguir.

Inicialmente uno de los campos de investigación fue la creación de organoides que reprodujeran los epitelios intestinales, pero actualmente la técnica se ha expandido a otros órganos siendo una de las áreas más interesantes los organoides cerebrales.

Modos de fabricación de organoides

Existen dos modos principales de fabricarlos:

1. Técnicas no guiadas: parten de células madre humanas pluripotentes que se cultivan in vitro limitando al máximo el uso de señales bioquímicas externas que dirijan el crecimiento. Esto da lugar a una gran variabilidad que en algunos casos deriva en la formación de organoides con una composición celular bastante similar al de un cerebro humano en desarrollo.
2. Técnicas guiadas: se parte de la misma base pero hay una mayor intervención en el desarrollo del organoide mediante el uso biomoléculas. Esto tiene como resultado que se pueden producir organoides mucho más específicos, los cuales tienen composiciones celulares que mimetizan la de partes concretas de un cerebro humano en desarrollo.

En general, estos organoides consiguen reproducir hasta cierto nivel la composición celular y estructural de un cerebro humano. Y además, los datos de análisis de expresión genética de estos organoides en su conjunto coinciden parcialmente con los de un cerebro humano en desarrollo.

Limitaciones de estos modelos

Sin embargo, no hay que olvidar que aun así estos modelos tienen varias limitaciones muy importantes, como por ejemplo:

• Los organoides son de un tamaño muy reducido. Tienen un tamaño aproximado de unos 4 mm mientras que solo el córtex cerebral humano tiene alrededor de 15 cm de diámetro. De esta situación derivan muchas diferencias estructurales que separan a un organoide de un cerebro humano.
• No desarrollan ningún tipo de vasculatura. Los organoides cerebrales no tienen vasos sanguíneos per se, e, incluso, cuando se cultivan junto con células epiteliales no se ha conseguido crear capilares funcionales dentro del tejido. Ya de por sí la falta de vasos es una gran diferencia estructural, pero también genera un problema adicional: el organoide únicamente puede adquirir nutrientes por su cara exterior, lo cual hace que llegado cierto punto de crecimiento las células en las partes más profundas del organoide desarrollan necrosis por falta de alimento.
• Las células del organoide reproducen el estado celular de un cerebro en desarrollo, con lo cual la información que pueden darnos sobre un cerebro adulto o incluso anciano es escasa.

Importante técnica en investigación biomédica

Sin embargo, pese a todas estas limitaciones, los organoides se postulan como una de las mayores técnicas de la investigación biomédica por tres motivos.

• En primer lugar, hay que tener en cuenta que se fabrican a partir de células madre pluripotentes, y que actualmente este tipo celular se puede conseguir directamente o a partir de células adultas que luego se reprograman en el laboratorio (como por ejemplo usando una muestra de células sanguíneas, que posteriormente se reprograman para convertirse en lo que se conoce como células madre pluripotentes inducidas). Esto ha permitido crear organoides que reproducen malformaciones congénitas como la microcefalia, o incluso se usan organoides junto con cultivos víricos para investigar los efectos neuronales del virus del Zika.
• En segundo lugar, estos modelos sirven para estudiar el desarrollo cerebral y existen condiciones clínicas como la esquizofrenia o los trastornos del espectro autista que ya se están estudiando.
• Y en tercer lugar, se pueden crear organoides cerebrales de otros animales, lo cual facilita la realización de estudios evolutivos comparando distintas especies.

Actualmente los organoides cerebrales son unas herramientas de investigación muy valiosa y los trabajos que las juntan con otras técnicas tienen mucho potencial.

Sin embargo, a la hora de leer trabajos publicados sobre esta área nunca hay que olvidar que son un modelo de experimentación y, por mucho que se les llame “cerebros en miniatura”, también tienen muchas diferencias esenciales con un cerebro humano adulto.

Bibliografía

• Elizabeth Di Lullo and Arnold R. Kriegstein. The use of brain organoids to investigate neural development and disease. Nat Rev Neurosci. 2017 October; 18(10): 573–584
• Harpreet Setia, Alysson R. Muotri. Brain organoids as a model system for human neurodevelopment and disease. Seminars in Cell and Developmental Biology (2019)
• Xuyu Qian, Hongjun Song and Guo-li Ming. Brain organoids: advances, applications and challenges. Development (2019) 146, dev166074