Antonio Javier Sutil présente dans cet article les données les plus pertinentes de l’étude «La maladie d’Alzheimer en tant que construit clinico-biologique : recommandation d’un groupe de travail international».
Modification des critères diagnostiques de la maladie d’Alzheimer
Récemment, depuis la Association Alzheimer, il a été proposé la modification des critères diagnostiques de la maladie d’Alzheimer afin qu’ils se fondent uniquement sur la preuve biologique. Cela impliquerait la possibilité d’établir des diagnostics de maladie d’Alzheimer (EA) chez des personnes cognitivement saines présentant des biomarqueurs. Cela pourrait avoir un grand impact sur la société, d’autant que, en même temps, ces nouveaux critères proposés ne sont pas recommandés pour les personnes cognitivement saines, ce qui soulève de nouvelles et importantes questions à résoudre.
D’une part, cela aurait un grand impact dans les domaines de la recherche. Les preuves concernant les biomarqueurs associés ont augmenté au cours des dernières décennies, ce qui a permis un changement de paradigme de la recherche post-mortem vers la possibilité d’étudier l’évolution de la maladie à partir de stades plus précoces. Ce changement a favorisé non seulement l’augmentation de la recherche observationnelle, mais aussi des essais cliniques, permettant un suivi dynamique in vivo.
Cependant, cela aurait également un impact dans les contextes cliniques, où l’utilisation des biomarqueurs est considérée comme particulièrement pertinente, car on s’attend à ce qu’ils apportent des informations sur la lésion pathologique ou le processus neurodégénératif.
Biomarqueurs dans la maladie d’Alzheimer
Toutefois, les dits biomarqueurs principaux ne suffiraient pas à eux seuls à expliquer tous les mécanismes sous-jacents de la maladie. En particulier, en milieu clinique, des biomarqueurs tels que la protéine tau ou l’amyloïde serviraient de soutien ou de réfutation à une suspicion clinique de diagnostic. Cela est dû à la grande hétérogénéité des cas.
Par exemple, des études post-mortem ont été documentées dans lesquelles le cerveau de l’individu présente des lésions, mais celui-ci n’avait pas subi de déclin cognitif ou fonctionnel de son vivant. De plus, en raison de la prévalence des comorbidités entre pathologies neurodégénératives, la détection de nouveaux biomarqueurs pourrait davantage confondre que clarifier. Cela se produit parce que, selon la logique des nouveaux critères établis, il est probable que ces biomarqueurs conduisent au diagnostic simultané de plusieurs maladies neurodégénératives chez une personne cognitivement normale.
Depuis ce travail, il est soutenu que l’influence des biomarqueurs dépendrait du contexte, car ceux-ci, pris isolément, ne peuvent déterminer la maladie. Il est suggéré que la contribution des biomarqueurs doit s’intégrer à la perspective clinique, en particulier pour évaluer si les individus présentent ou non un déclin cognitif.
En conséquence, ce qui est proposé par ce travail révisé est de reconsidérer la définition suggérée par l’Association Alzheimer. De même, une définition alternative est proposée, basée sur un construit clinico-biologique qui cherche à ajuster de manière plus précise les preuves existantes sur les biomarqueurs.
Les cas possibles
Pour pouvoir aborder de façon plus précise la perspective ici défendue, on partira des trois cas possibles pour lesquels des biomarqueurs positifs ont été obtenus, et de la manière dont il est recommandé d’interpréter chacune des situations.
Asymptomatique à risque de maladie d’Alzheimer (REA)
Il s’agit de personnes cognitivement normales présentant un risque de développer un déclin cognitif en raison d’un profil spécifique de biomarqueurs. Ce risque de progression est plus élevé comparé aux individus sans biomarqueurs. Ce cas ne serait pas considéré comme la maladie d’Alzheimer, car il ne s’agit pas d’un indice déterminant d’une progression future.
Profil de biomarqueurs associés : amyloïdose cérébrale, qu’elle soit isolée ou associée à une tauopathie limitée aux régions temporales médiales, ou un biomarqueur positif de tau phosphorylée (p-tau) dans les fluides.
Alzheimer présymptomatique (AP)
Il s’agit de personnes cognitivement normales présentant un schéma spécifique de biomarqueurs associé à un risque de progression très élevé, presque déterministe. Ce sous-groupe pourrait être redéfini à la suite d’études futures identifiant différents biomarqueurs.
Les exemples de profils de biomarqueurs associés à ce cas sont :
- Variantes génétiques autosomiques dominantes à haute pénétrance, avec un risque proche de 100 % de développer une maladie d’Alzheimer clinique au cours de la vie : APP, PSEN1, PSEN2.
- Personnes atteintes du syndrome de Down.
- Individus homozygotes pour l’allèle APOE e4 conjointement à une perte de fonction de SORL1. Dans ces profils, l’âge et l’âge parental sont des facteurs supplémentaires à considérer pour déterminer l’âge d’apparition de l’expression clinique de AD.
- Modifications des biomarqueurs de AD sporadique (± antécédents génétiques) associées à un risque à vie très élevé d’AD clinique, comme la combinaison d’un PET amyloïde positif et d’un PET tau positif en régions néocorticales.
Maladie d’Alzheimer (EA)
Il s’agit de personnes présentant un déclin cognitif et répondant aux critères établis, pouvant être à un stade avec perte de fonctionnalité (démence) ou à un stade prodromique où la fonctionnalité n’est pas encore perdue.
Les critères établis sont :
- Phénotypes cliniques spécifiques : fréquents (syndrome amnésique de type hippocampique, aphasie logopénique, atrophie corticale postérieure) ou peu fréquents (syndrome corticobasal, variantes comportementales et dysexécutives).
- Biomarqueurs physiopathologiques positifs de AD dans le liquide céphalorachidien ou au PET. Les biomarqueurs plasmatiques, comme le p-tau 217, pourraient bientôt faire partie de l’évaluation clinique de routine.
Tableau récapitulatif des différences entre les deux propositions
| Association Alzheimer | Groupe de travail international | |
| Définition de la maladie d’Alzheimer | Basée sur la biologie. | Basée sur des critères cliniques et la biologie. |
| Diagnostic clinique | La présence d’un biomarqueur fondamental est requise. | Un biomarqueur et la présence objective d’un déficit cognitif sont requis. |
| Exemple | Une personne avec une cognition normale et un biomarqueur fondamental sera diagnostiquée comme EA. | Une personne avec une cognition normale et un biomarqueur fondamental sera considérée à risque de souffrir d’EA. |
L’explication de cette classification mentionnée se fonde sur la physiopathologie de la cascade amyloïde. Il s’agit d’un modèle probabiliste qui postule différents niveaux d’influence en fonction du gène APOEε4 conjointement à d’autres facteurs environnementaux et pathologies.
Dans ce modèle, les porteurs de ce gène seraient identifiés comme individus à risque et il est suggéré que la progression vers le déclin cognitif est liée aux autres facteurs mentionnés. Ces individus à risque devraient être suivis dans des cohortes longitudinales pour identifier des facteurs pouvant moduler la progression vers la démence. D’autre part, on pourrait identifier des individus déjà en voie de démence.
Effet sur la société
Les critères de diagnostic de la maladie d’Alzheimer basés sur des biomarqueurs pourraient avoir un grand impact au niveau social, politique et économique. Ce travail défend la vision clinico-biologique, car la considération d’étiqueter les biomarqueurs positifs comme maladie d’Alzheimer ou comme asymptomatiques à risque influencera les stratégies d’adaptation adoptées par les institutions et les individus. La narration qui sera construite autour de la communication de ces résultats sera fondamentale pour l’expérience du patient.
Une personne cognitivement normale avec des biomarqueurs amyloïdes positifs pourrait être interprétée comme malade, alors que ces individus à risque pourraient ne jamais développer de déclin cognitif.
Un exemple clair est visible dans la prise de médicaments. Par exemple, un individu qui commence à prendre gantenerumab, un médicament conçu pour l’élimination de l’amyloïde, mais dont l’efficacité clinique n’a pas été démontrée.
Serait-il bénéfique pour cet individu de recevoir un traitement pendant des années sans être sûr qu’il y aura une progression, ou sans certitude que ce traitement ait des effets sur les aspects cognitifs et comportementaux ?
En plus de cela, il faudrait considérer l’erreur diagnostique potentielle, puisque les biomarqueurs protéiques, comme dans ce cas, n’offrent pas une distinction déterministe comme les biomarqueurs génétiques, mais probabiliste. Cela est d’autant plus pertinent si l’on pense que cela pourrait donner lieu à des différences significatives entre des régions comme l’Amérique du Nord et l’Europe.
Un exemple de l’impact serait le diagnostic d’un patient qui consulte son médecin pour des plaintes bénignes de mémoire dues à d’autres troubles ou à l’âge, et qui, avec des biomarqueurs positifs, représenterait un faux positif. Ce risque augmenterait si les tests étaient commercialisés directement au consommateur sans l’intervention d’un médecin, ce qui pourrait entraîner une augmentation probable de l’incidence des diagnostics chez les personnes cognitivement normales et, par conséquent, une plus grande consommation de médicaments pour prévenir le déclin cognitif.
Les critères de l’Association Alzheimer n’approuvent pas l’utilisation de biomarqueurs chez les personnes cognitivement normales, mais il est peu réaliste de contrôler l’accès au diagnostic de la maladie d’Alzheimer et au traitement si celui-ci se fonde uniquement sur des biomarqueurs selon ces critères. Par conséquent, il serait nécessaire de fournir un message plus clair sur ce sujet.
Abonnez-vous
à notre
Newsletter
Conclusiones y relevancia
El International Working Group defiende la definición de la enfermedad de alzheimer como una entidad clínico-biológica. El diagnóstico clínico de alzheimer se realiza ante un fenotipo clínico establecido y biomarcadores fisiopatológicos que indiquen patología de enfermedad de alzheimer (EA), abarcando tanto las fases prodrómicas (previas a la demencia) como las etapas de demencia, ya que estas fases serían parte del continuum de la misma enfermedad.
El International Working Group desaconseja usar biomarcadores para diagnosticar alzheimer en personas cognitivamente normales, incluso con quejas subjetivas. En cambio, sugieren que estos biomarcadores sean utilizados en investigaciones para evaluar riesgos futuros, comunicar estos riesgos e implementar estrategias preventivas.
El estudio de personas cognitivamente normales con biomarcadores positivos es clave para desarrollar algoritmos predictivos y determinar riesgos de progresión. Desde este punto de vista, solo un grupo reducido se consideraría presintomático por variantes genéticas o perfiles de biomarcadores de alto riesgo, mientras que el resto debe clasificarse como asintomáticos en riesgo.
Las investigaciones futuras deben centrarse en personas cognitivamente normales:
- Por una parte, realizando estudios observacionales longitudinales para analizar simultáneamente biomarcadores y factores de riesgos asociados al estilo de vida.
- Y por otra parte, la realización de ensayos clínicos de intervención que evalúen la efectividad de tratamientos farmacológicos y otras estrategias dirigidas a la enfermedad de alzheimer.
Autores
Este trabajo es fruto de un esfuerzo colaborativo internacional de más de 40 autores. Entre ellos se puede destacar al primer autor, Bruno Dubois, profesor del departamento de Neurología del Hospital Salpêtrière y la Universidad Sorbonne de París. Actualmente, es investigador asociado del grupo FrontLab del Paris Brain Institut en cuál había ejercido previamente como investigador principal. El grupo FrontLab se dedica a estudiar el córtex prefrontal como una región crítica para las funciones cognitivas superiores en estado de salud y enfermedad. Además, el profesor Dubois ha publicado numerosos estudios sobre enfermedades subcorticales y demencia, y es uno de los organizadores del consenso de expertos que trabaja en los nuevos criterios diagnósticos de la enfermedad de alzheimer.
Bibliografía
- Dubois B, Villain N, Schneider L, et al. Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct—An International Working Group Recommendation. JAMA Neurol. Published online November 01, 2024. doi:10.1001/jamaneurol.2024.3770
Comprendre le syndrome de Gerstmann
Laisser un commentaire