مرض الزهايمر كمكوّن سريري-بيولوجي: توصية من مجموعة عمل دولية

يعرض أنطونيو خافيير سوتيل في هذا المقال أهم البيانات المتعلقة بالدراسة «مرض ألزهايمر كمفهوم سريري-بيولوجي: توصية من مجموعة عمل دولية».

تعديل معايير تشخيص مرض ألزهايمر

مؤخرًا، من جمعية ألزهايمر، تم اقتراح تعديل معايير تشخيص مرض ألزهايمر بحيث تُبنى فقط على الأدلة البيولوجية. سيعني هذا إمكانية إجراء تشخيصات لمرض ألزهايمر لدى أشخاص طبيعيين إدراكياً يظهرون مؤشرات حيوية. قد يكون لذلك أثر كبير على المجتمع، خاصة وأن هذه المعايير الجديدة المقترحة لا يُنصح بها للأشخاص الطبيعيين إدراكياً، وهو ما يطرح قضايا جديدة ومهمة يجب حلها.

من ناحية، سيكون لذلك تأثير كبير في مجال البحث. لقد تزايدت الأدلة بشأن المؤشرات الحيوية المرتبطة على مدى العقود الماضية، مما أتاح تغييرًا في منهجية البحث من الدراسات بعد الوفاة إلى إمكانية دراسة تطور المرض منذ مراحل مبكرة. هذا التغير لم يعزز فقط زيادة الأبحاث الرصدية، بل شجع أيضًا التجارب السريرية، مما أتاح مراقبة ديناميكية داخل الجسم الحي.

ومع ذلك، سيكون لهذا أيضًا تأثير في الممارسات السريرية، حيث يُنظر إلى استخدام المؤشرات الحيوية على أنه ذو أهمية خاصة، لأن المتوقع أن توفر معلومات حول الآفة المرضية أو العملية التنكسية العصبية. 

المؤشرات الحيوية في مرض ألزهايمر

مع ذلك، فإن ما يُسمى بالمؤشرات الحيوية الرئيسية لن يكون كافيًا بمفرده لشرح جميع الآليات الكامنة للمرض. لا سيما في الممارسات السريرية، حيث تُستخدم مؤشرات مثل بروتين تاو أو الأميلويد لدعم أو نفي اشتباه تشخيصي سريري. ويعود ذلك إلى التغايرية الكبيرة في الحالات.

على سبيل المثال، وُثقت دراسات بعد الوفاة أظهر فيها دماغ الفرد وجود آفات، بينما لم يكن قد عانى من تدهور إدراكي أو قصور وظيفي أثناء الحياة. بالإضافة إلى ذلك، وبسبب انتشار التزامن بين الأمراض المصاحبة للأمراض التنكسية العصبية، قد يؤدي اكتشاف مؤشرات حيوية جديدة إلى إرباك بدلاً من توضيح الصورة. يحدث ذلك لأنه، وفقًا لمنطق المعايير الجديدة المقترحة، من المحتمل أن تؤدي هذه المؤشرات الحيوية إلى تشخيص عدة أمراض تنكسية عصبية في الوقت نفسه لدى شخص طبيعي إدراكياً.

من هذا العمل يُدافع عن أن تأثير المؤشرات الحيوية يعتمد على السياق، إذ إنها بمفردها لا تستطيع تحديد المرض. ويُقترح أن تُدمج مساهمة المؤشرات الحيوية مع المنظور السريري، لا سيما لتقييم ما إذا كان الأفراد يعانون من تدهور إدراكي أم لا.

وبناء على ذلك، ما يقترحه هذا العمل المستعرض هو إعادة النظر في التعريف الذي اقترحته جمعية ألزهايمر. كما يقدم تعريفًا بديلًا قائمًا على مفهوم سريري-بيولوجي يسعى إلى ملاءمة الأدلة الحالية المتعلقة بالمؤشرات الحيوية بشكل أدق.

الحالات المحتملة

لمعالجة المنظور المدافع عنه هنا بشكل أدق، سننطلق من ثلاثة حالات محتملة تم فيها الحصول على مؤشرات حيوية إيجابية، وكيف يُنصح بتفسير كل حالة.

غير مصحوب بأعراض ومعرض لخطر مرض ألزهايمر

يشير إلى أشخاص طبيعيين إدراكياً يظهرون خطرًا للإصابة بتدهور إدراكي نتيجة ملف محدد من المؤشرات الحيوية. يكون خطر التقدم أكبر مقارنةً بالأشخاص الذين لا يملكون مؤشرات حيوية. لا يُعتبر هذا الوضع مرض ألزهايمر بحد ذاته، إذ ليس مؤشرًا حاسمًا على التقدم المستقبلي. 

ملف المؤشرات الحيوية المرتبطة: تراكم الأميلويد في الدماغ، إما بمفرده أو مصحوبًا باعتلال تاو يقتصر على المناطق الصدغية الإنسية، أو وجود مؤشّر تاو مفسفر إيجابي (p-tau) في السوائل.

مرض ألزهايمر قبل الأعراض

يشير إلى أشخاص طبيعيين إدراكياً يظهرون نمطًا معينًا من المؤشرات الحيوية المرتبطة بخطر تقدم مرتفع جدًا، شبه حتمي. قد يُعاد تعريف هذه الفئة لاحقًا إذا أظهرت دراسات مستقبلية تواجد مؤشرات حيوية مميزة مختلفة.

أمثلة على ملفات المؤشرات الحيوية المرتبطة بهذه الحالة:

• متغيرات جينية مسيطِرة على الصبغي الجسدي ذات اختراقية عالية، مع خطر يقارب 100% للإصابة بمرض ألزهايمر السريري خلال الحياة: APP, PSEN1, PSEN2.
• الأشخاص المصابون بمتلازمة داون.
• أفراد متماثلو الجينات للأليل APOE ε4 مع فقدان وظيفة SORL1. في هذه الملفات، تُعدّ العمر وعمَر الوالدين عوامل إضافية يجب مراعاتها لتحديد عمر بدء التعبير السريري لمرض ألزهايمر.
• تغيرات في المؤشرات الحيوية لمرض ألزهايمر العَرَضي (± خلفية جينية) مرتبطة بخطر مدى الحياة مرتفع جدًا لحدوث ألزهايمر السريري، مثل الجمع بين فحص PET للأميلويد الإيجابي وفحص PET للتاو الإيجابي في المناطق القشرية الحديثة.

مرض ألزهايمر

يشير إلى أشخاص يعانون من تدهور إدراكي ويتوافقون مع المعايير المعتمدة، وقد يكونون في مرحلة فقدان الوظائف (خرف) أو في المرحلة السابقة للخرف حيث لم تفقد الوظائف بعد.

المعايير المعتمدة هي:

• المظاهر السريرية المحددة: الشائعة (متلازمة فقدان الذاكرة من النوع الحُصَيّني، أفازيا لوغوبينية، ضمور قشري خلفي) أو غير الشائعة (متلازمة قشرية-قاعدية، متغيرات سلوكية وضعف في الوظائف التنفيذية).
• مؤشرات حيوية مرضية-فيزيوخلوية إيجابية لمرض ألزهايمر في السائل الدماغي الشوكي أو في فحص PET. قد تُصبح المؤشرات الحيوية المصلية، مثل p-tau 217، قريبًا جزءًا من التقييم السريري الروتيني.

جدول ملخص للاختلافات بين المقترحين

	جمعية ألزهايمر	مجموعة العمل الدولية
تعريف مرض ألزهايمر	مبني على البيولوجيا.	مبني على معايير سريرية وبيولوجية.
التشخيص السريري	يتطلب وجود مؤشِّر حيوي أساسي.	يتطلب وجود مؤشِّر حيوي ووجود عجز إدراكي موضوعي.
مثال	شخص طبيعي إدراكياً ولديه مؤشِّر حيوي أساسي سيتم تشخيصه باعتباره مريضًا بمرض ألزهايمر.	شخص طبيعي إدراكياً ولديه مؤشِّر حيوي أساسي سيُعتبر معرضًا لخطر الإصابة بمرض ألزهايمر.

التفسير وراء هذا التصنيف يستند إلى الفيزيولوجيا المرضية لمسار الأميلويد. هذا نموذج احتمالي يفترض مستويات تأثير مختلفة وفقًا لجين APOEε4 إلى جانب عوامل بيئية وأمراض أخرى.

في هذا النموذج يُعرف حاملو ذلك الجين كأشخاص معرضين للخطر ويقترح أن التقدم نحو التدهور الإدراكي يرتبط بالعوامل الأخرى المذكورة. يجب متابعة هؤلاء المعرضين للخطر في cohorts طولية لتحديد عوامل قد تُعدِّل التقدم نحو الخرف. من ناحية أخرى، قد يتم تحديد أفراد يسلكون بالفعل طريقًا نحو الخرف.

التأثير على المجتمع

قد يكون لمعايير تشخيص ألزهايمر المبنية على المؤشرات الحيوية تأثير كبير على المستوى الاجتماعي والسياسي والاقتصادي. ومن هذا العمل يُدافع عن الرؤية السريرية-البيولوجية، إذ أن اعتبار وسم المؤشرات الحيوية الإيجابية على أنها مرض ألزهايمر أو أنها حالات معرضة للخطر سيؤثر في استراتيجيات التعامل المعتمدة من قبل المؤسسات والأفراد. ستكون السردية التي تُبنى حول كيفية إبلاغ هذه النتائج حاسمة لتجربة المريض.

قد يُفسر شخص طبيعي إدراكياً وله مؤشرات حيوية إيجابية للأميلويد على أنه مريض، بينما قد لا يصل هؤلاء المعرضون للخطر قط إلى تطوير تدهور إدراكي.

مثال واضح يظهر في تناول الأدوية. على سبيل المثال، شخص يبدأ بتناول gantenerumab، وهو دواء مصمم لإزالة الأميلويد، بينما لم تُثبت فعاليته السريرية بعد.

هل سيكون من المفيد لهذا الشخص أن يتلقى دواءً سنوات عدة دون أن يكون هناك يقين من حدوث تقدم، أو دون ضمان أن لهذا الدواء تأثيرًا على الجوانب الإدراكية والسلوكية؟

إضافةً إلى ذلك، يجب مراعاة خطأ التشخيص المحتمل، لأن المؤشرات الحيوية البروتينية، كما في هذه الحالة، لا تقدم تمييزًا حاسمًا كما في الحالات الجينية، بل تقدّم احتمالاً. هذا الأمر يصبح أكثر أهمية إذا اعتبرنا أنه قد يؤدي إلى اختلافات كبيرة بين مناطق مثل أمريكا الشمالية وأوروبا.

مثال على التأثير سيكون تشخيص مريض يراجع طبيبه بشكاوى بسيطة متعلقة بالذاكرة ناجمة عن اضطرابات أخرى أو الشيخوخة، وحصوله على مؤشرات حيوية إيجابية ما سيشكِّل نتيجة إيجابية كاذبة. يزداد هذا الخطر إذا ما أصبحت الاختبارات تُسوَّق مباشرة للمستهلك دون تدخل طبيب، مما قد يؤدي على الأرجح إلى زيادة حالات التشخيص بين الأشخاص الطبيعيين إدراكياً وبالتالي إلى استهلاك أكبر للأدوية الوقائية من التدهور الإدراكي.

معايير جمعية ألزهايمر لا تؤيد استخدام المؤشرات الحيوية لدى الأشخاص الطبيعيين إدراكياً، لكن من غير الواقعي التحكم بالوصول إلى تشخيص مرض ألزهايمر والعلاج إذا كان هذا التشخيص قائمًا فقط على المؤشرات الحيوية وفقًا لتلك المعايير. لذلك، من الضروري تقديم رسالة أوضح حول هذا الموضوع.

الاستنتاجات والأهمية

المجموعة الدولية للعمل تدافع عن تعريف مرض ألزهايمر كـكيان سريري-بيولوجي. يُجرى التشخيص السريري لمرض ألزهايمر عند وجود نمط سريري محدد ومؤشرات حيوية مرضية تبين آفة مرض ألزهايمر، شاملاً المراحل السابقة للخرف ومرحلتي الخرف نفسها، إذ تُعد هذه المراحل جزءًا من استمرارية المرض ذاته.

تُوصي المجموعة الدولية بعدم استخدام المؤشرات الحيوية لتشخيص ألزهايمر لدى الأشخاص الطبيعيين إدراكياً، حتى لو كانت لديهم شكاوى ذاتية. وبدلًا من ذلك، يقترحون استخدام هذه المؤشرات الحيوية في الأبحاث لتقييم المخاطر المستقبلية، وإبلاغ هذه المخاطر وتطبيق استراتيجيات وقائية.

دراسة الأشخاص الطبيعيين إدراكياً الذين لديهم مؤشرات حيوية إيجابية أمر أساسي لتطوير خوارزميات تنبؤية وتحديد مخاطر التقدم. من هذا المنطلق، سيُعتبر مجرد عدد قليل منهم قبل عرضي نتيجة طفرات جينية أو ملفات مؤشرات حيوية عالية المخاطر، بينما يجب تصنيف الباقين كأشخاص غير مصحوبين بأعراض لكن معرضين للخطر.

يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على الأشخاص الطبيعيين إدراكياً:

1. من جهة، إجراء دراسات رصدية طولية لتحليل المؤشرات الحيوية وعوامل الخطر المرتبطة بنمط الحياة في آن واحد.
2. ومن جهة أخرى، إجراء تجارب سريرية تدخلية تُقيِّم فعالية العلاجات الدوائية واستراتيجيات أخرى موجهة ضد مرض ألزهايمر.

المؤلفون

هذا العمل ثمرة جهد تعاوني دولي يضم أكثر من 40 مؤلفًا. من بينهم يبرز المؤلف الأول، برونو دوبوا، أستاذ قسم طب الأعصاب في مستشفى سالبترييـر وجامعة السوربون في باريس. حاليًا، يعمل كباحث مشارك في مجموعة FrontLab بمعهد باريس للدماغ التي كان يعمل فيها سابقًا كباحث رئيسي. تتخصص مجموعة FrontLab في دراسة القشرة أمام الجبهية كموقع حاسم للوظائف المعرفية العليا في حالة الصحة والمرض. علاوة على ذلك، نشر الأستاذ دوبوا العديد من الدراسات حول الأمراض تحت القشرية والخرف، وهو أحد منظمي اتفاق الخبراء الذي يعمل على المعايير التشخيصية الجديدة لمرض ألزهايمر.

المراجع

• Dubois B, Villain N, Schneider L, et al. مرض ألزهايمر كمفهوم سريري-بيولوجي — توصية من مجموعة عمل دولية. JAMA Neurol. نُشر إلكترونيًا في 01 نوفمبر 2024. doi:10.1001/jamaneurol.2024.3770

إذا أعجبتك هذه التدوينة عن مرض ألزهايمر كمفهوم سريري-بيولوجي: توصية من مجموعة عمل دولية، فمن المحتمل أن تهمك هذه المقالات من NeuronUP:

“تمت ترجمة هذا المقال. رابط المقال الأصلي باللغة الإسبانية:”
La enfermedad de alzheimer como constructo clínico-biológico: recomendación de un grupo de trabajo internacional